27 апреля, 2011 10:23

Історія антиретровірусного лікування ВІЛ-інфекції

Антиретровірусна терапія - одне з найбільших досягнень в історії медицини. Небагато галузей змінювалися так швидко і так часто. Кожен, хто мав відношення до антиретровірусної терапії в останні кілька років, на собі випробував її злети і падіння. Історичний екскурс проводить Крістіан Хоффман (Christian Hoffmann) з Гамбурга, один з авторів книги "Лікування ВІЛ-інфекції".

Зоря антиретровірусної терапії - 1987-90 роки. Цей період пов'язаний з великими надіями і першими скромними успіхами антиретровірусної монотерапії. Однак незабаром результати дослідження Concorde на кілька років позбавили райдужних ілюзій і ВІЛ-позитивних, і їх лікарів.

Першим антиретровірусним препаратом, що широко застосовувався став зидовудин: у 1985 році він пройшов клінічні випробування, а з березня 1987 року його почали призначати людям з ВІЛ. Віра в нього була велика, проте спочатку результати його застосування, м'яко кажучи, не вражали. Те ж відбулося і з іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази - зальцітабіном, диданозином і ставудином, які з'явилися в 1991-94 роках. Інших серйозних можливостей лікування ВІЛ-інфекції тоді не було, і кілька років всі суперечки зводилися до обговорення ефективності наявних препаратів і режиму їх прийому. Зокрема, дуже довго фахівці не могли домовитися, чи слід ВІЛ-позитивним прокидатися вночі, щоб прийняти шосту дозу зидовудину.

Багато людей з ВІЛ, яким вірус передався на початку або в середині 1980-х років, почали вмирати. Відкривалися хоспіси, з'являлися нові групи підтримки та догляду за важкохворими. СНІД і пов'язана з ним висока смертність стали звичними.

У той же час очевидних успіхів досягла боротьба з опортуністичними інфекціями: триметоприм/ сульфаметоксазол, пентамідин, ганцикловір, фоскарнет і флуконазол подовжили, хай і ненадовго, багато життів. Деякі лікарі почали всерйоз сподіватися на "всеосяжну профілактику".

Але в цілому навколо ВІЛ-позитивних панувала безнадія. Багато хто пам'ятає, якою похмурою і пригніченою була атмосфера IX Всесвітній конференції зі СНІДу в Берліні, що пройшла в червні 1993 року. З 1989 по 1994 рік різко зросла як кількість нових випадків ВІЛ-інфекції, так і смертність від СНІДу.

Однак незабаром - у вересні 1995 року - увагу медичної громадськості привернули результати європейсько-австралійського дослідження Delta і американського дослідження ACTG 175. З них виходило, що поєднання двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ефективніше монотерапії. Дійсно, частота двох несприятливих клінічних результатів (стадії СНІДу і смерті) на фоні двокомпонентної терапії виявилася значно нижчою. Обидва дослідження показали, що, судячи з усього, вкрай важливо відразу призначати два препарати, а не використовувати їх по черзі.

Безсумнівно, в антиретровірусній терапії стався прорив. До того часу вже кілька місяців йшли перші дослідження препаратів абсолютно нового класу - інгібіторів протеази. Вони були створені в наукових лабораторіях на підставі даних про молекулярну структуру ВІЛ та його протеази. Клінічне їх значення уявлялося зрозумілим.

Тим часом, стали відомі попередні результати клінічних випробувань інгібіторів протеази, і поступово про їх ефективність поповзли чутки. Восени 1995 року між трьома фармацевтичними компаніями - Abbott, Roche і MSD - вибухнула жорстока боротьба. У прагненні вивести на ринок перший інгібітор протеази, кожна з них проводила інтенсивні клінічні випробування свого препарату - ритонавіру, саквінавіру і індинавіру. Дослідники тижнями не залишали клінічні бази, ночами обробляючи дані спостережень і тисяч анкет. У результаті такої напруженої роботи з грудня 1995 року по березень 1996 року для лікування ВІЛ-інфекції були схвалені всі три препарати: першим - саквінавір, потім - ритонавір і, нарешті, - індинавір.

Багато лікарів не знали, що саме відбувалося в ці місяці. СНІД не зник. Люди з ВІЛ все так само вмирали: лише деякі з них брали участь у випробуваннях інгібіторів протеази, а тих, хто отримував дійсно ефективну терапію, відповідну нашим сучасним уявленням, було ще менше. Сумніви залишалися. Занадто багато разів за останні роки надії на чудодійні ліки зазнавали краху.

На початку січня 1996 всіх хвилювали інші проблеми: паліативна терапія, лікування цитомегаловірусної інфекції, інфекції, викликаної Mycobacterium avium-intracellulare, ВІЛ-кахексії та болі, організація амбулаторної інфузійної терапії і навіть евтаназія.

У лютому 1996 року на третій Конференції з ретровірусних і опортуністичних інфекцій у Вашингтоні учасників вечірнього засідання змусила затамувати подих доповідь Білла Камерона (Bill Cameron) про перші результати дослідження препарату ABT-247. Аудиторія завмерла. Вражені слухачі дізналися, що просте доповнення терапії розчином ритонавіру для прийому всередину призвело до скорочення смертності серед пацієнтів на стадії СНІД з 38% до 22%. Таких сенсаційних результатів антиретровірусна терапія ще не знала!

На жаль, комбінована антиретровірусна терапія для багатьох ВІЛ-позитивних з'явилася занадто пізно: широко застосовувати її стали з 1996 року. Комусь із важких пацієнтів вдалося встояти перед СНІДом, але навіть у 1996 році він знищив багатьох. Тоді як у великих центрах лікування ВІЛ-інфекції в 1996 році смертність від СНІДу скоротилася вдвічі в порівнянні з 1992 роком, в менших центрах від нього все ще помирав кожен п'ятий пацієнт.

Як би там не було, можливості нових лікарських засобів поступово ставали все більш очевидними, і в червні 1996 року Всесвітня конференція з питань СНІДу в Ванкувері перетворилася на справжнє торжество на славу інгібіторів протеази. Навіть звичайні програми новин в подробицях розповідали про "коктейлі проти СНІДу". Нестримно поширювався дивовижно ненауковий термін "високоактивна антиретровірусна терапія - ВААРТ". Лікарі ж були занадто щасливі, щоб не заразитися загальним ентузіазмом.

До того часу доктор Девід Хо (David Ho), визнаний в 1996 році журналом "Тайм" Людиною року, завершив дослідження, яке пролило світло на цикл життєдіяльності ВІЛ, який раніше представляли зовсім невірно. Гасло "Бити ВІЛ раніше і сильніше!", проголошене доктором Хо роком раніше, тепер підхопили майже всі лікарі. Дізнавшись про те, що в організмі людини ВІЛ постійно і все більш активно відтворюється, безжально, день за днем, знищуючи клітини CD4, ніхто більше не думав про "латентну стадію ВІЛ-інфекції" і не уявляв життя без антиретровірусної терапії.

У багатьох американських і європейських центрах СНІДу буквально всі ВІЛ-позитивні отримували ВААРТ. Всього за три роки - з 1994 по 1997 рік - в Західній Європі частка ВІЛ-позитивних, які не отримують антиретровірусну терапію, скоротилася з 37% до приблизно 9%, а частка тих, хто отримують ВААРТ зросла з 2% до 64%.

Ситуація складалася сприятливо. До червня 1996 року був зареєстрований перший ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази невірапін, і в практику увійшов новий клас антиретровірусних препаратів. З'явився ще один інгібітор протеази - нелфінавір. Переносилися препарати в більшості випадків начебто нормально. Треба приймати 30 пігулок на добу? Будь ласка, лише б допомогло!

Число випадків СНІДу різко скоротилося. З 1994 по 1998 рік, тобто всього за 4 роки, захворюваність на СНІД в Європі скоротилася більш ніж у 10 разів - з 30,7% до 2,5%. Ще помітніше впала захворюваність деякими серйозними опортуністичними інфекціями, особливо цитомегаловірусною інфекцією і інфекцією, що викликається Mycobacterium avium-intracellulare. Офтальмологам, які займалися захворюваннями очей при ВІЛ-інфекції, довелося перекваліфікуватися. Розпочаті всього декількома місяцями раніше великі клінічні дослідження, присвячені лікуванню опортуністичних інфекцій, спіткнулися об недолік пацієнтів. Хоспіси, що раніше успішно працювали, були змушені закриватися або міняти сферу діяльності. ВІЛ-позитивні, які раніше не мали надію на виписку з лікарень, стали повертатися до роботи. Палати для хворих на СНІД тепер заповнювалися іншими пацієнтами.

У 1996 і 1997 роках з'явилися перші скарги людей з ВІЛ на невгамовний апетит і збільшення у вазі. Але хіба це погано після стількох-то років виснаження та парентерального харчування? Та й до складу інгібіторів протеази входять лактоза з желатином, а в результаті низького вірусного навантаження енерговитрати падають. Крім того, фахівці визнали, що підвищений апетит для ВІЛ-позитивних цілком природний, якщо вже і стан імунітету, і самопочуття в цілому у них покращали. Мабуть, єдине, що трохи бентежило фахівців - худі обличчя пацієнтів, які погладшали.

Тим часом зростало невдоволення людей з ВІЛ необхідністю приймати таблетки жменями. У червні 1997 року Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) вперше повідомило про підвищений ризик цукрового діабету на фоні прийому інгібіторів протеази. У лютому 1998 року Конференція з ретровірусних і опортуністичних інфекцій у Чикаго остаточно переконала лікарів, що інгібітори протеази діють не так вже вибірково, як довгий час вважалося. Плакат слідував за плакатом, і ось уже вся стіна заповнена фотографіями пацієнтів з величезними животами, "бичачими горбами", тонкими руками і ногами, худими обличчями.

І ось на початку 1998 року з'явилося нове поняття - ліподистрофія. Відтепер воно буде робити величезний вплив на антиретровірусну терапію. Стародавня медична мудрість знову підтвердилася - тепер і щодо ВААРТ - всі хороші препарати дають побічні ефекти. Тим часом, справжня причина ліподистрофії залишалася зовсім не зрозумілою. Але вже на початку 1999 року в Нідерландах виникло припущення, що ліподистрофія обумовлена токсичною дією препаратів на мітохондрії. Сьогодні про це знає кожен, хто займається лікуванням ВІЛ-інфекції.

Подібно багатьом іншим надіям, надія на повне вилікування ВІЛ-інфекції, яка спочатку здавалася такою здійсненною, теж розвіялася. Звичайно, математичні моделі не здатні дати точних прогнозів, але в 1997 році на них покладалися: тоді вважалося, що для повного і остаточного знищення ВІЛ в організмі потрібно щонайбільше три роки лікування антиретровірусними засобами у терапевтичних дозах. Знищення - ось чарівне слово тих часів. Однак, спочатку відведений на нього термін, збільшувався з кожною наступною конференцією.

Передбачати природні явища не так вже просто, і дані нових досліджень змусили всіх протверезіти: виявилося, що ВІЛ навіть після тривалого придушення зберігається в латентному стані в клітинах. До цих пір ніхто не знає, як довго можуть прожити ці заражені клітини і чи достатньо кількох таких клітин, щоб без лікування інфекція спалахнула знову.

Нарешті, на Всесвітній конференції зі СНІДу в Барселоні фахівці погодилися з безрадісним фактом: звільнити організм від ВІЛ неможливо. За останніми даними, для цього ВІЛ-позитивним треба було б приймати антиретровірусні препарати 50-70 років. Точно поки можна сказати лише одне: в найближчі 10 років ВІЛ-інфекція виліковної не стане.

Сьогодні більше здоровою здається думка не про знищення ВІЛ, а про можливості тривалого, довічного лікування ВІЛ-інфекції - такого ж, як при будь-якому хронічному захворюванні, скажімо, цукровому діабеті. Однак це означає, що людям з ВІЛ доведеться довгі роки приймати препарати, дотримуючись найжорстокішу дисципліну. Будь-хто, хто знайомий з лікуванням цукрового діабету, зрозуміє, які труднощі постають перед лікарями і пацієнтами, і наскільки важливо у найближчі роки удосконалити комбінації антиретровірусних засобів. Далеко не кожен ВІЛ-позитивний володіє такою самодисципліною і такими душевними та фізичними силами, щоб десять, двадцять, а то й тридцять років поспіль ні на крок не відступати від режиму лікування і приймати препарати по кілька разів на день в один і той же час. На щастя, мабуть, це й не знадобиться.

Схеми антиретровірусної терапії вдосконалюються та оновлюються. На підході схеми, при яких препарати потрібно приймати раз на день, а може бути навіть всього два рази на тиждень. Оскільки за останні три роки повідомлень про несприятливі наслідки антиретровірусної терапії стало більше, багато практичних лікарів істотно змінили підхід до неї. До 2000 року багато жорстких рекомендацій попередніх років були переглянуті. Сьогодні частіше почуєш не "Бити ВІЛ раніше і сильніше!", а "Бити як можна сильніше, але тільки при необхідності".

Тепер основним предметом довгих обговорень стало просте питання: "Коли починати лікування?" Відповідь на нього нерідко вимагає крайньої обережності. Що б не казали скептики, про можливості ВААРТ не можна забувати. Вона здатна на чудеса! Завдяки ВААРТ криптоспоридіоз і саркома Капоші виліковуються повністю, навіть з прогресуючою мультифокальної лейкоенцефалопатією вдається впоратися, а потреба у профілактиці цитомегаловірусної інфекції відпадає. Але головна заслуга ВААРТ - істотне поліпшення самопочуття людей з ВІЛ, хоча деякі громадські діячі та консультанти в області ВІЛ-інфекції визнавати цього не бажають.

Скептичне ставлення до ВААРТ частково пов'язане з тим, що багато молодих західних лікарів, які почали займатися лікуванням ВІЛ-інфекції лише в кінці 1990-х років, просто не знають, що таке СНІД. Для них СНІД - рідкість, важкий випадок, розвиток якого можна зупинити. Вони не застали "кам'яний вік" боротьби зі СНІДом. Мабуть, лікарям, які займаються лікуванням ВІЛ-інфекції, як ніяким іншим слід, залишаючись відкритими для нових методів, пам'ятати про "кам'яний вік" своєї спеціальності. Той, хто категорично проти переривання терапії і вперто дотримується жорстких схем, не тільки залишається осторонь від сучасних реалій, а й втрачає чуття. Той, хто не утруднює себе придбанням нових знань і не відвідує по кілька разів на рік спеціальні конференції, не зможе правильно лікувати своїх пацієнтів, адже підходи до лікування ВІЛ-інфекції змінюються принаймні кожні два-три роки. Той, хто неухильно дотримується принципів доказової медицини і в своїй практиці ні на крок не відступає від офіційних рекомендацій, швидко відстає від життя.

Наука в області СНІДу постійно розвивається. Рекомендації залишаються всього лише рекомендаціями. Багато з них вже в момент виходу застаріли. У цій області немає непорушних правил. У той же час і той, хто приймає за свободу випадковість вибору, або вважає, що дані фундаментальних досліджень можна не брати до уваги, також помиляється. Індивідуальний підхід до лікування не означає, що лікувати можна, як доведеться. Крім того, слід запам'ятати раз і назавжди: відповідальність за погану прихильність до лікування з ВІЛ-позитивним поділяє його лікар.

Если вы нашли ошибку в тексте, выделите ее мышью и нажмите Ctrl+Enter