7 февраля, 2006 10:08

Безопасность, токсичность и лекарственная устойчивость при однократном профилактическом приеме невирапина

Совещание ВОЗ по применению невирапина для профилактики заражения детей ВИЧ-инфекцией от матерей, не обследованных на ВИЧ. Подготовительные материалы. Автор: Доктор Линн М. Мофенсон, Национальный институт педиатрии и эмбриологии, Национальный институт здравоохранения, Роквилл, штат Мэриленд.

Введение

Подавляющее большинство случаев ВИЧ-инфекции среди детей в мире обусловлены заражением ребенка от матери. По оценкам специалистов, каждый год рождается 600 тысяч инфицированных детей, в основном в развивающихся странах. В развитых странах профилактическое применение антиретровирусного средства зидовудина со II триместра беременности, во время родов и у новорожденного в течение первых 6 недель жизни снижают риск перинатальной передачи инфекции с 25 до 5—8%; сейчас, когда беременным все чаще назначают высокоактивные антиретровирусные препараты этот риск составляет менее 2% (1—3). В 1998 г. показано, что более простой и дешевый короткий курс лечения зидовудином снижает риск заражения детей при искусственном вскармливании на 50%, при грудном — на 37% (4—6); однако даже эту схему лечения оказалось трудно внедрить в некоторых развивающихся странах, особенно там, где плохо организовано дородовое наблюдение беременных, и женщины обращаются к врачу лишь в конце беременности или с началом родов. Показано, что назначение комбинации ламивудина и зидовудина роженице, а затем в течение недели после родов матери и новорожденному снижает риск заражения во время родов и в начале грудного вскармливания на 37%, но чем дольше продолжается грудное вскармливание, тем меньше эффект (7, 8). В 1999 г. опубликованы результаты клинического испытания HIVNET 012, проведенного в Уганде, согласно которым такой простой и дешевый способ профилактики, как однократное назначение невирапина роженице и новорожденному в первые 48—72 ч жизни, снижал риск заражения ребенка при грудном вскармливании на 47% (9). В более поздних исследованиях эффект невирапина сохранялся на протяжении 18 месяцев, хотя и отмечались случаи передачи инфекции через грудное молоко (10). Этот способ профилактики заражения ребенка от матери все чаще применяется в профилактических программах, проводимых в развивающихся странах.

Однократное назначение невирапина обходится дешево (примерно в 2 доллара США, а в некоторые развивающиеся страны препарат поставляется бесплатно). Кроме того, этот способ профилактики прост, удобен и безопасен, что доказано клиническими испытаниями, его предложили применять в случаях, когда роженица не обследована на ВИЧ, особенно в тех регионах, где распространенность ВИЧ-инфекции среди беременных высока, а охват населения добровольными программами выявления и консультирования ВИЧ-инфицированных невелик. Было предложено однократно назначать невирапин всем роженицам, которые не были обследованы на ВИЧ (из-за того, что исследование было недоступно, не предлагалось женщине, женщина отказалась от него или не обращалась за медицинской помощью до родов), а сразу после родов предлагать им обследование на ВИЧ с последующим консультированием. Некоторые специалисты считают, что обследование на ВИЧ после приема невирапина необязательно.

Поскольку рост частоты перинатального заражения ВИЧ в развивающихся странах носит угрожающий характер, из-за неразвитой системы здравоохранения бывает трудно организовать добровольное обследование беременных на ВИЧ с последующим консультированием, а в некоторых регионах, особенно с высокой распространенностью ВИЧ, беременные обследуются неохотно, поэтому новое предложение по профилактике инфицирования детей заслуживает особого внимания. Однако высказаны опасения в отношении токсичности препарата, лекарственной устойчивости и ее влиянии на эффективность схем антиретровирусной терапии, которые могут появиться в будущем для ВИЧ-инфицированных беременных и их новорожденных детей. В этой работе приведен обзор имеющихся данных о побочных эффектах и лекарственной устойчивости при профилактическом однократном приеме невирапина и обсуждаются некоторые вопросы, требующие дополнительных исследований.

Токсичность невирапина при длительном лечении ВИЧ-инфекции

Основные клинически значимые проявления токсичности невирапина при длительном применении у ВИЧ-инфицированных — сыпь и поражение печени.

Обычно сыпь появляется в первые 2—4 недели лечения невирапином; появление сыпи позже, чем через 8 недель лечения, нехарактерно. Сыпь возникает примерно у 17% ВИЧ-инфицированных, принимающих невирапин, а тяжелые случаи (сыпь 3—4-й степени), вынуждающие отменять препарат, — у 6—8% (11, 12). Обычно сыпь эритематозная,  пятнисто-папулезная, сливная, наиболее обильная на туловище и руках. Возможны зуд и лихорадка. Изредка (примерно у 0,3% ВИЧ-инфицированных, длительно принимающих препарат) развиваются синдромы Стивенса—Джонсона и Лайелла, угрожающие жизни. Сыпи могут предшествовать другие системные проявления лекарственной болезни: лихорадка, миалгия, артралгия, гепатит и эозинофилия, причем они могут и не сопровождаться сыпью. При повторном приеме препарата больными, у которых ранее отмечалась тяжелая сыпь или аллергия к препарату, возможны более раннее появление сыпи, ее более тяжелое течение  и даже смерть. Поэтому повторное назначение препарата при тяжелой сыпи или аллергии в анамнезе недопустимо. По немногочисленным данным, сыпь чаще развивается у женщин. В одном исследовании тяжелая сыпь наблюдалась у 9% женщин и только 1% мужчин, получавших препарат (13). Данные нескольких исследований с небольшим числом наблюдений указывают на большую распространенность сыпи среди больных азиатского происхождения, причем тоже в основном у женщин (14, 15).

При длительном лечении невирапином возможно токсическое поражение печени в отсутствие сыпи или аллергии. Большинство случаев гепатотоксичности наблюдается в первые 12 недель лечения, треть случаев — через 12 недель и позже. На фоне длительного приема невирапина повышение активности трансаминаз в сыворотке отмечается у 13—17%, а тяжелый гепатит — у 1—9% больных (16—19). Проявления гепатита могут быть неспецифичными и включают утомляемость, недомогание, потерю аппетита, тошноту и желтуху. Изредка гепатоксичность приводит к печеночной недостаточности и смерти. Риск гепатотоксичности невирапина повышен у больных, инфицированных вирусами гепатита B и C; на фоне уже повышенной активности трансаминаз в сыворотке; при злоупотреблении алкоголем, у пожилых и при повышении числа лимфоцитов СD4 (17—19). В исследовании, проведенном в Аргентине, в котором участвовали более 2700 больных, принимающих невирапин, поражение печени развилось в 8,1% случаев, когда число лимфоцитов CD4 было больше 350/мм3 и лишь в 2,9% при числе лимфоцитов CD4 меньше 350/мм3, что наводит на мысль об иммунологическом компоненте токсичности (18). Как и в случае сыпи, ряд публикаций предполагает, что поражение печени при лечении ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы тоже чаще встречается у женщин: в одном исследовании гепатотоксичность 4-й степени отмечалась у 12% женщин и 6% мужчин (19).

Описаны тяжелые случаи гепатотоксичности или сыпи у здоровых людей, подвергавшихся риску заражения ВИЧ (в том числе в силу рода занятий) и получавших по этому поводу 4-недельный профилактический курс невирапина в сочетании с двумя аналогами нуклеозидов (20). В этих случаях невирапин часто сразу назначали в полных дозах, тогда как по существующему стандарту рекомендуется начинать лечение с небольших доз препарата. Поскольку невирапин индуцирует печеночные ферменты, отвечающие за его метаболизм, в течение 1—2 недель, в этот период препарат рекомендуется назначать в половинной дозе, чтобы избежать повышения его концентрации в плазме и свести к минимуму токсическое действие.

При длительном лечении невирапином описаны и другие, менее тяжелые побочные эффекты, в том числе преходящая сонливость, головная боль, тошнота, рвота и, у детей, нейтропения. Однако в последнем случае дети одновременно с невирапином получали зидовудин, который, как известно, уменьшает число нейтрофилов, поэтому причина нейтропении неясна.

Токсичность невирапина при однократном назначении роженице и новорожденному для профилактики заражения ребенка от матери

Все тяжелые побочные эффекты невирапина, описанные выше, наблюдались при его длительном приеме для лечения ВИЧ-инфекции. Как правило, они появляются через несколько дней с начала лечения. Однако при использовании невирапина для профилактики заражения ребенка от матери препарат назначается только однократно — роженице и новорожденному в первые 48—72 ч жизни. По современным данным, невирапин при однократном назначении женщинам и их новорожденным детям не оказывает значимого токсического действия. Первая фаза клинических испытаний безопасности и фармакокинетики невирапина при однократном применении состояла из двух исследований: первое из них (PACTG 250), организованное исследовательской группой по изучению СПИДа у детей, проводилось в США, а второе (HIVNET 006) — в Уганде; в них участвовали соответственно 17 и 21 пара женщин и их новорожденных (21, 22). У женщин серьезных лабораторных и клинических побочных эффектов невирапина не выявлено. У одного ребенка из Уганды в случае затяжных родов развились болезнь гиалиновых мембран и эпилептический припадок, однако скорее всего они были вызваны не невирапином, а затяжными родами и оперативным родоразрешением. Других побочных эффектов, которые могли быть обусловлены невирапином, у новорожденных не отмечено.

Третья фаза клинических испытаний однократного назначения невирапина включала три крупные рандомизированные контролируемые клинические испытания. В исследовании HIVNET 012 однократное назначение невирапина сравнивали с сверхкоротким курсом профилактики зидовудином, который назначали роженице и новорожденному в первую неделю жизни (9). Сведения о токсичности невирапина имеются по 306 женщинам и их 320 новорожденным детей, о токсичности зидовудина — по 302 женщинам и их 309 детям; уже собраны данные по наблюдению детей до 18 месячного возраста (10). В обеих группах частота побочных эффектов была низкой и статистически значимо не различалась ни среди женщин, ни среди детей (табл. 1). Ни у тех, ни у других не отмечалось выраженной сыпи, а частота сыпи в легких формах была схожей в обеих группах и составила менее 2% у женщин и менее 4% у детей. Кроме того, тяжелое токсическое поражение печени наблюдалось весьма редко (менее чем в 1% случаев); его частота у женщин в группах невирапина и зидовудина составила соответственно 0 и 0,7%, а у детей — 0,3 и 0,6%. Различия в смертности между двумя группами, как среди женщин, так и среди детей, наблюдаемых до 18-месячного возраста, были статистически незначимы.

Двойное слепое контролируемое рандомизированное исследование PACTG 316 проводилось в США, Европе, Бразилии и на Багамских островах (23). Все женщины — участницы этого исследования — получали антиретровирусную терапию, включающую как минимум зидовудин для профилактики перинатальной передачи инфекции (у 76% женщин зидовудин комбинировали с другими препаратами), а всем детям проводилась профилактика зидовудином в течение 6 недель. Женщинам и их детям рандомизированно назначали либо однократный прием невирапина, либо плацебо. Данные о токсичности имеются по 642 женщинам и их 714 детям, получавшим невирапин, и 628 женщинам и их 699 детям, получавшим плацебо. Как и в исследовании HIVNET 012, частота серьезных побочных эффектов статистически значимо не различалась между двумя группами ни у матерей, ни у детей (табл. 1). Токсичность выше 3-й степени в отсутствие сыпи наблюдалась примерно у 6% женщин в каждой из групп, сыпь выше 2-й степени — примерно у 1% и поражение печени 3-й степени и выше — у 0,8%. Среди детей токсичность выше 3-й степени в отсутствие сыпи наблюдалась у 33%, получавших невирапин, и 28%, получавших плацебо, причем большинство случаев было расценено как не связанное с изучаемым препаратом. Чаще всего наблюдались анемия (13%) и нейтропения (13%), их частота была одинаковой в обеих группах. Сыпь 2-й степени и выше наблюдалась у 4% детей, получавших невирапин, и 6% детей, получавших плацебо, а поражение печени выше 3-й степени было редким, а именно, у 0,1% детей, получавших невирапин, и 0,3%, получавших плацебо (оказалось, что все случаи были обусловлены цитомегаловирусным гепатитом). Различия в смертности между группами, как среди детей, так и среди матерей, были статистически незначимы.

Рандомизированное сравнительное исследование SAINT проведено в Южной Африке (24, 25). В нем изучали модифицированную схему профилактики невирапином: матерям препарат давали в начале родов и через 48 часов после родов, детям — однократно через 48 часов после рождения. Эту схему сравнивали с комбинацией зидовудина и ламивудина, применявшейся в исследовании PETRA, где препараты назначали в процессе родов, а потом матери и ребенку в течение недели после родов. Получены данные о токсичности у 654 женщин и 662 детей из группы невирапина и 662 женщин и их 666 детей из группы зидовудина и ламивудина. Как и в других двух клинических испытаниях, III фаза, токсические эффекты были относительно легкими, а их частота не различалась между группами (табл. 1). У женщин самыми частыми были акушерские осложнения, частота которых в двух группах была почти одинаковой (24% в группе невирапина и 26% в группе зидовудина и ламивудина). Тяжелые клинические и лабораторные проявления токсичности наблюдались у 9% детей из группы невирапина и 10% детей из группы зидовудина и ламивудина. Чаще всего отмечались патология дыхательной системы и инфекции; они не были связаны с приемом исследуемого препарата и одинаково часто встречались в обеих группах. Частота сыпи в целом была невелика: менее 1% у женщин и около 2% у детей; статистически значимых различий в частоте между группами не выявлено. Токсическое поражение печени тоже встречалось редко; повышение активности трансаминаз и желтуха новорожденных отмечались у 2% детей, получавших невирапин, и 3% детей, получавших зидовудин и ламивудин. Смертность в обеих группах была примерно одинаковой как среди женщин, так и среди детей.

Таким образом, однократный прием невирапина изучен в клинических испытаниях с участием более чем у 1600 ВИЧ-инфицированных женщинах и их детей, при этом не обнаружено существенных клинических и лабораторных проявлений токсичности препарата. Кроме того, тип и тяжесть токсических реакций мало отличались в группах женщин и детей, которым назначали невирапин, плацебо, зидовудин или комбинацию зидовудина и ламивудина. Поскольку токсические реакции при приеме невирапина и остальных препаратов были одинаковыми, по-видимому, они объясняются не приемом невирапина, а, скорее всего, отражают распространенность таких реакций в исследованных группах больных.

Следовательно, можно прийти к заключению, что однократный прием невирапина редко приводит к тяжелым побочным эффектам как у женщин, так и у их новорожденных детей. Хотя риск крайне редких тяжелых побочных эффектов полностью не исключается, (например, менее чем 1 на 1400, или 0,07%), они все же могут встречаться только при внедрении широкомасштабных программ и широком применении препарата у тысяч женщин и детей, как, например, в IV фазе клинических испытаний после лицензирования лекарственного средства. Судя по опыту длительного лечения невирапином, самым опасным является тяжелое, угрожающее жизни поражение кожи или печени. Однако ни при клинических испытаниях однократного приема невирапина, ни при его применении в широкой практике не было описано ни одного случая этих тяжелых осложнений.

Поскольку невирапин при однократном применении нетоксичен, включать контроль каких-либо биохимических показателей в программы профилактического однократного приема невирапина необязательно. По мере внедрения таких программ для профилактики передачи ВИЧ детям от матерей важно обеспечить возможность клинического мониторинга самыми простыми методами, позволяющими выявить редкие, но тяжелые побочные эффекты препарата у женщин и их новорожденных детей. Однако теоретическая возможность крайне редких тяжелых побочных эффектов при однократном применении невирапина не должна служить препятствием на пути внедрения профилактических программ, которые могут ежегодно спасать жизни тысяч детей, включая программы, предусматривающие однократный прием невирапина у отдельных женщин, не обследованных на ВИЧ.

Общие сведения об устойчивости к невирапину

Исследование генотипической устойчивости к антиретровирусным средствам основано на амплификации вирусной РНК для определения нуклеотидной последовательности соответствующего участка генома вируса; в случае устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы определяют последовательность гена обратной транскриптазы. При использовании современных методов для амплификации гена концентрация вирусной РНК должна составлять 500—1000 копий в 1 мл. В зависимости от лаборатории и типа мутации, для выявления мутантного вируса его доля в смеси вирусов должна превышать 10—20%. Таким образом, при низкой абсолютной или относительной концентрации мутации, вызывающие устойчивость, не выявляются обычными методами генодиагностики. Устойчивость к невирапину вызывают мутации гена обратной транскриптазы (кодоны 103, 106, 108, 181, 188 и 190); чаще всего обнаруживают мутации K103N и Y181C, которые обусловливают устойчивость и к другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (12).

Для развития устойчивости к невирапину достаточно одной мутации гена обратной транскриптазы; вирусы с такой мутацией обнаруживаются даже в псевдовидах, выделенных у больных, которых никогда не лечили невирапином или другими антиретровирусными средствами. Обнаружено, что мутация Y181C, вызывающая устойчивость к невирапину, имеется в 1 из каждой 1000 копий вирусной РНК, выделенных из плазмы нелеченных больных (26).

Длительное лечение ВИЧ-инфекции невирапином (в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами, не обеспечивающем подавление репликации вируса) быстро приводит к развитию устойчивости. Например, при сочетании невирапина с зидовудином устойчивость к невирапину чаще бывает обусловлена не мутацией Y181C, как обычно, а мутацией V106A, причем добавление зидовудина не замедляет развития лекарственной устойчивости (12). При исследовании невирапина в сочетании с зидовудином и диданозином (вместе и по отдельности) устойчивость к невирапину развилась почти у всех больных, что привело к ослаблению противовирусного действия (27).

Фармакокинетика невирапина и устойчивость к нему

Невирапин обладает длительным T1/2, особенно у рожениц и новорожденных (Mirochnick, Musoke). В I фазе клинических испытаний однократного приема невирапина медиана T1/2 невирапина у ВИЧ-инфицированных женщин, получивших препарат в начале родов, составила 61—66 ч, в то время как у небеременных при однократном приеме препарата она составляет 40 ч (12, 21, 22). Невирапин быстро проникает через плаценту, и его уровни в пуповинной крови становятся такими же, как в крови у матери. У новорожденных T1/2 невирапина, принятого матерью во время родов, составил 46—72 ч, а невирапина, введенного через 48 ч после рождения — 37—47 ч. Следовательно, при однократном назначении невирапина роженице и новорожденному препарат длительно сохраняется в крови, и его концентрация по мере выведения препарата становится ниже терапевтической.

Невирапин проникает и в материнское молоко; в I фазе клинических испытаний медиана отношения уровней невирапина в материнском молоке и плазме составила 61% (диапазон 25—122%) (22). Медиана концентрации невирапина в материнском молоке и молозиве в первые сутки родов составила 454 мкг/мл, а через 7 сут — 193 мкг/мл (что в 10 раз выше подавляющей концентрации невирапина IC50, равной 10 мкг/мл). Однако в целом дети, находящиеся на грудном вскармливании, получают в сутки с молоком мало невирапина. Если считать, что ребенок на второй день жизни в среднем получает 80 мл/кг молока, доза невирапина, поступающего в его организм с молоком, составит 0,06 мг/кг, а на седьмой день жизни, когда он получает в среднем 180 мл/кг молока — 0,02 мг/кг (22). Между тем, профилактическая доза невирапина у новорожденных составляет 2 мг/кг, а терапевтическая — 7 мг/кг. Риск токсического действия столь низких доз препарата минимальный, а возможно, и вообще отсутствует.

Устойчивость к невирапину при его однократном применении

Противовирусное действие невирапина у матери оценивалось в Уганде в I фазе клинических испытаний (22). У половины женщин после однократного приема невирапина в процессе родов концентрация вирусной РНК в течение недели снизилась на 1,3 log10 копий в 1 мл (доверительный интервал для 95% вероятности 1,2log10—1,7log10). Однако к 6 неделям после родов концентрация вирусной РНК вернулась к исходной (но выше не поднималась).

В исследовании HIVNET 006 (I фаза клинических испытаний) через 6 недель после родов у 3 из 15 (20%) женщин, однократно получивших невирапин, была выявлена мутация K103N, вызывающая устойчивость к препарату (28). В крови, взятой до приема невирапина, у 2 женщин с устойчивостью к препарату к 6 неделям после родов, выделен вирус дикого типа; это значит, что устойчивость к невирапину развилась после его однократного приема. Возникновение устойчивости не было связано с передачей вируса детям (мутация K103N была выявлена у 1 из 4 матерей, чьи дети заразились, и у 2 из 11 матерей, чьи дети не заразились ВИЧ). Изучение фармакокинетики препарата показывает, что у женщин, инфицированных резистентным вирусом, T1/2 препарата больше, его клиренс после приема внутрь меньше, а площадь под фармакокинетической кривой больше, чем у тех, у кого мутаций, обусловливающих устойчивость к невирапину, не выявлено. Это заставляет предположить, что развитие устойчивости вызвано длительной циркуляцией препарата в крови в концентрации ниже терапевтической. Примечательно, что у одной из женщин с устойчивостью к  невирапину через 6 недель после родов при повторном исследовании через 33 месяца вирус оказался чувствительным к препарату.

В исследовании HIVNET 012 (III фаза клинических испытаний) через 6 недель после родов мутации, вызывающие устойчивость к невирапину, были выявлены у 21 из 111 (19%) женщин, однократно получивших препарат; чаще всего выявлялась мутация K103N (29). В этом исследовании также не обнаружено связи между устойчивостью и передачей инфекции, поскольку частота выявления устойчивости у тех, чьи дети заразились и тех, чьи дети не заразились ВИЧ, различалась незначительно. У 11 женщин было проведено контрольное исследование через 12—18 месяцев после родов. Ни у одной из них устойчивость к невирапину больше не выявлялась, и вновь преобладал вирус дикого типа. В этом исследовании была обнаружена связь развития устойчивости с концентрацией РНК ВИЧ на момент родов (увеличение концентрации вирусной РНК в 10 раз сопровождалось увеличением частоты мутаций в 4 раза) и числом лимфоцитов CD4 (уменьшение числа лимфоцитов CD4 на 100 клеток сопровождалось увеличением частоты мутаций в 1,6 раз). Смертность среди женщин, у которых мутации, обусловливающие устойчивость к невирапину, выявлялись или отсутствовали, была одинаковой.

У инфицированных детей тоже исследовали лекарственную устойчивость (29). Обследованы 24 из 37 детей в группе невирапина, у которых в возрасте 6—8 недель была выявлена ВИЧ-инфекция. Устойчивость к невирапину выявлена у 11 (46%) детей. Интересно, что у 10 из 11 детей ВИЧ-инфекция выявлялась уже при рождении, следовательно, они были инфицированы внутриутробно; при этом в крови этих 9 детей взятой сразу после рождения, лекарственная устойчивость отсутствовала. Среди пар матерей и их детей, заразившихся ВИЧ, у матерей 6 из 11 детей, у которых в возрасте 6 недель была обнаружена устойчивость к невирапину, в это же время был выделен вирус дикого типа. Кроме того, в случаях, когда устойчивость имелась и у матери, и у ребенка, мутации у них были разными: у большинства матерей обнаруживалась мутация K103N, а у большинства детей — мутация Y181C. Эти данные заставляют предположить, что дети не получают устойчивый вирус от матери, а устойчивость к невирапину у них развивается при введении препарата на фоне репликации вируса. У детей однократное применение невирапина чаще приводит к развитию устойчивости, чем у их матерей, возможно, потому, что скорость репликации вируса у новорожденного намного выше, чем при длительном течении ВИЧ-инфекции у взрослого (29, 30).

Как и у матерей, устойчивость к невирапину у детей оказалась преходящей: у 4 из 9 в возрасте 14—16 недель лекарственная устойчивость уже не обнаруживалась, а к 1 году сохранялась лишь у 3 из остальных 5 детей. Лечение инфицированных детей не проводилось, и преходящая устойчивость к невирапину не повлияла на течение заболевания: смертность в течение первого года жизни при наличии устойчивости в возрасте 6 недель составила 2,7%, в ее отсутствие — 3,8%.

Также обследованы дети, заразившиеся ВИЧ в более позднем возрасте через материнское молоко (29). Двенадцать детей оказались инфицированными после 2-месячного возраста, причем у половины из них инфекция выявлена в 10-месячном возрасте. Образцы крови имелись у 9 детей, и у одного из них выявлена устойчивость к невирапину. У матери этого ребенка через 6 недель после родов тоже обнаружена устойчивость к невирапину; вирус у матери имел мутации K103N и Y181C, у ребенка — только Y181C. Еще у 2 матерей, чьи дети заразились через материнское молоко, через 6—8 недель после родов выявлена устойчивость к невирапину, но у детей выделили не резистентный вирус, а вирус дикого типа. Это может иметь несколько объяснений: вирус, резистентный к невирапину, хуже передается с молоком; выделение резистентного вируса из плазмы не всегда сопровождается его выделением из молока и, наконец, резистентный вирус быстро исчезает из молока, и в организм ребенка поступает только вирус дикого типа. В любом случае у женщин, однократно получивших невирапин, резистентный вирус, по-видимому, редко передается ребенку при грудном вскармливании.

По немногочисленным данным, частота развития устойчивости может зависеть от подтипа вируса. Женщины — участницы исследования HIVNET 012 — были инфицированы вирусом подтипов A (49%), C (4%) и D (34%); у 12% выделены рекомбинантные штаммы (32). Обследовано 102 женщины, 32 из которых передали ВИЧ-инфекцию своим детям; частота перинатальной передачи инфекции не зависела от подтипа вируса. Однако у женщин, инфицированных вирусом подтипа D, риск устойчивости к невирапину был выше, чем у женщин, инфицированных вирусом подтипа A (29 и 12% соответственно). Относительный риск, стандартизованный по концентрации вирусной РНК на момент родов и числу лимфоцитов CD4, составил 4,9 (доверительный интервал для 95% вероятности 1,2—20,2).

Однократный прием невирапина может привести к выживанию резистентных штаммов вируса даже у женщин, принимающих другие антиретровирусные средства, если на их фоне продолжается репликация вируса. В исследовании PACTG 316 все женщины получали как минимум зидовудин, причем 76% из них — в комбинации с другими препаратами. Частота передачи инфекции в группах невирапина и плацебо составила соответственно 1,5 и 1,4% (23). Новые мутации, вызывающие устойчивость к невирапину, через 6 недель после родов обнаружены у 14 из 95 (15%, доверительный интервал для 95% вероятности 8—23%) жительниц США и Франции, входящих в группу невирапина, у которых на момент родов происходила репликация вируса: концентрация вирусной РНК составляла более 400 копий в 1 мл у американок и более 200 копий в 1 мл у француженок (33, 34). Как и в Уганде, из мутаций, ответственных за устойчивость к невирапину, чаще всего выявлялась мутация K103N. В этом исследовании не было обнаружено связи между развитием устойчивости и схемой антиретровирусной терапии до родов, концентрацией вирусной РНК на момент родов, числом лимфоцитов CD4 и риском перинатальной передачи инфекции. Кроме того, в отличие от исследования в Уганде, риск устойчивости у европейских больных не зависел от подтипа вируса (вопреки данным предыдущего исследования, ни у одной из 5 женщин, инфицированных вирусом подтипа D, не выявлено устойчивости к невирапину).

Клиническая значимость преходящего выживания вируса, резистентного к невирапину, после его однократного профилактического приема неясна. В исследованиях, проведенных в Уганде, преходящая устойчивость, по-видимому, не усугубляла течение болезни ни у женщин, ни у детей. Поскольку никому из них не проводилась антиретровирусная терапия, неизвестно, снижает ли преходящая устойчивость к невирапину эффективность лечения ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Хотя через 12 месяцев после родов резистентный вирус больше не выделяли ни у женщин, ни у инфицированных детей, возможно, что до истечения этого срока концентрация мутантного вируса у них была повышена. Как показали исследования, у ВИЧ-инфицированных с устойчивостью к невирапину после безуспешного лечения наличие мутаций, обусловливающих устойчивость к этому препарату, в начале лечения другим препаратом снижает его эффективность. Высказывались опасения, что если женщинам и детям, у которых однократный прием невирапина привел к лекарственной устойчивости, хотя и преходящей, будущее лечение ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в случае необходимости или доступности препаратов может оказаться малоэффективным.

Однако развитие лекарственной устойчивости не подчиняется принципу «все или ничего». Исследования выявляют генотипическую устойчивость только при условии, что доля мутантных форм составляет около 20% циркулирующего вируса. Эти исследования не позволяют определить долю резистентных штаммов и степень фенотипической лекарственной устойчивости. Можно ожидать, что у больных, у которых длительная антиретровирусная терапия оказывается неэффективной, и концентрация препарата в крови в течение недель или месяцев, по всей вероятности, не достигала терапевтической, доля резистентных циркулирующих штаммов весьма высока, а вируса дикого типа— мала (27). Однако, поскольку однократный прием невирапина в некоторых случаях приводит к выявлению преходящей устойчивости к препарату, возможно, что доля вируса с мутациями, вызывающими устойчивость, ниже, чем при длительном лечении. Следовательно, клиническая значимость выявленной устойчивости к невирапину после безуспешного длительного применения или однократного приема может быть различной в отношении эффективности лечения в будущем. Кроме того, в исследованиях, посвященных однократному приему невирапина, изучали только генотипическую, но не фенотипическую устойчивость. Клиническая значимость незначительного снижения чувствительности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы не изучена; по некоторым данным, умеренная устойчивость (снижение чувствительности в 4—10 раз), возможно, не снижает эффективность лечения, больных, ранее не принимавших эти препараты (35).

Кроме того, если антиретровирусную терапию начинают тогда, когда резистентный к невирапину вирус больше не выявляется, ее эффективность может быть такой же, как у нелеченных больных. Поскольку у детей устойчивость к невирапину выявляется чаще, чем у матерей, именно у детей риск неэффективности лечения, возможно, выше. Однако в развивающихся странах у таких детей лечение начнут, скорее всего, только при появлении симптомов, весьма вероятно, что к этому времени у ребенка в крови будет снова преобладать вирус дикого типа, поскольку лекарственная устойчивость у инфицированных детей начинает снижаться к 14—16-недельному возрасту (29).

Высказывались также опасения, что преходящая устойчивость к невирапину после его однократного профилактическом назначения беременным может привести к распространению резистентного вируса в общей популяции половым путем и, вероятно, снизить эффективность лечения на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы среди больных в целом. Если в крови женщины сохраняется резистентный к невирапину мутантный вирус, не выявляемой существующими методами из-за низкой концентрации, значит, этот вирус присутствовал в крови до лечения, тоже в концентрации ниже чувствительности метода. Со временем, когда в крови женщины, однократно получившей невирапин, вновь начинает преобладать вирус дикого типа, вероятность заражения половых партнеров будут менее вероятной. В современных исследованиях не получено данных о том, что устойчивость вируса к невирапину повышает вероятность его передачи от матери ребенку. Кроме того, в развивающихся странах, где только появляются антиретровирусные препараты (а также в богатых странах, где они уже имеются), риск распространения лекарственной устойчивости к невирапину среди общей популяции при однократном приеме препарата для профилактики заражения детей от их матерей у небольшой доли населения намного ниже, чем риск распространения устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы в общей популяции при широком применении антиретровирусной терапии на основе препаратов этой группы.

Еще один повод для беспокойства — снижение эффективности однократного профилактического приема невирапина при последующих беременностях. Однако весьма вероятно, что к тому моменту, когда нужно будет повторно назначать невирапин, то есть по крайней мере через 10 месяцев, резистентного вируса в организме женщины не останется. Следовательно, возможно, что при последующих беременностях однократный прием невирапина будет так же эффективен.

Вопрос о том, насколько однократное назначение невирапина женщинам и их новорожденным детям повлияет на эффективность антиретровирусной терапии и повторной профилактики невирапином при последующих беременностях, очень важен. Однако поскольку на данный момент значимость преходящей лекарственной устойчивости неясна, однократное назначение невирапина не должно служить помехой для дальнейшего лечения на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или повторного однократного назначения невирапина при последующих беременностях.

 

Неизученные вопросы

Токсичность

Внедрение программ профилактики заражения детей от ВИЧ-инфицированных матерей на основе невирапина диктует необходимость оценки частоты и видов токсических реакций на препарат при его однократном назначении ВИЧ-инфицированным женщинам, женщинам, не обследованным на ВИЧ, и их новорожденным детям. Следует лучше изучить фармакокинетику невирапина и его проникновении в материнское молоко, уточнить зависимость между концентрацией невирапина и появлением резистентного вируса в материнском молоке, дозу невирапина, которую получает ребенок при грудном вскармливании, токсичность этой дозы и возможное усиление токсичности у детей при дополнительном профилактическом назначении других антиретровирусных средств.

Лекарственная устойчивость

Требует изучения частота развития генотипической и фенотипической устойчивости к невирапину при его профилактическом однократном назначении. Кроме того, нужно исследовать кинетику и продолжительность устойчивости к невирапину и уточнить, зависит ли риск возникновения лекарственной устойчивости от подтипа вируса. Большое значение имеет также оценка распространенности и кинетики резистентного вируса в материнском молоке после однократного назначения невирапина и риск передачи этого вируса ребенку при грудном вскармливании. Нужны исследования и для того, чтобы определить, отделен ли вирус в материнском молоке от кровотока и возможно ли независимое развитие устойчивости вируса к невирапину в материнском молоке. Следует оценить влияние преходящей устойчивости к невирапину у женщин и их инфицированных детей на подавление репликации вируса, изменения со стороны иммунной системы и клиническую эффективность при последующей антиретровирусной терапии на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в популяционных и экспериментальных исследованиях. Мало изучены и эффективность однократного приема невирапина для профилактики инфицирования ребенка при последующих беременностях, и частота передачи резистентного вируса половым путем и через материнское молоко после однократного приема препарата. В популяциях, где внедряются профилактика инфицирования новорожденных с помощью невирапина, а также лечение невирапином и другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, требуется регулярное обследование на устойчивость к препаратам этой группы.

 

Заключение

Данные I—III фаз клинических испытаний, проведенных с участием более 1600 пар женщин и их новорожденных детей, показали, что невирапин при однократном приеме для профилактики заражения ребенка от матери не оказывает существенного токсического действия ни на матерей, ни на новорожденных. Неясно, насколько преходящее выявление мутаций ВИЧ, вызывающих устойчивость к невирапину, влияет на эффективность последующей антиретровирусной терапии и передается ли устойчивый вирус половым путем и при грудном вскармливании. Возможно, риск передачи резистентного вируса очень низок из-за преходящего характера устойчивости, и по этой же причине препарат сохраняет свою эффективность при назначении во время последующих беременностей. Эти вопросы требуют дальнейшего изучения, но они не должны замедлять внедрение программ профилактического однократного применения невирапина в развивающихся странах, где есть возможность существенно повлиять на чрезвычайно высокую частоту перинатального заражения ВИЧ.

Таблица 1. Частота побочных эффектов у женщин и детей в III фазе клинических испытаний однократного приема невирапина

 

Все тяжелые токсические реакции

Сыпь

Анемия

Гепатотоксичность

Смерть

 

Женщины

 

 

 

 

 

 

HIVNET 012*

 

(к 8 нед)

 

(тяжелых случаев не было)

 

 

(желтуха)

 

(к 6 нед)

 

Невирапин (N=306)

 

4,9%

 

1,6%

 

 

13,7%

 

 

0%

 

 

0,3%

 

Зидовудин (N=302)

3,6%

1,7%

10,9%

0,7%

1,7%

 

PACTG 316

 

 

(> 3 ст. без сыпи)

 

(2 ст.)

 

(> 3 ст.)

 

Нет данных

 

(­ АСТ, АЛТ или билирубина 3-4 ст.)

 

(к 6 мес)

Невирапин (N=642)

6,2%

0,9%

0,2%

 

0,8%

0,3%

Плацебо (N=628)

6,1%

1,1%

0,2%

 

0,8%

0,2%

 

SAINT

 

Нет данных

 

 

 

Нет данных

 

 

Нет данных

 

(к 3 мес)

Невирапин (N=652)

 

0,6%

 

 

0,8%

Зидовудин/ламивудин (N=654)

 

 

0,8%

 

 

0,6%

 

Дети

 

 

 

 

 

 

HIVNET 012*

 

(к 8 нед)

 

(к 18 мес)

 

 

(к 8 нед, тяжелых случаев не было)

 

 

(желтуха)

 

(к 6 нед)

 

(к 18 мес)

Невирапин (N=320)

9,1%

11,3%

2,8%

9,4%

0,3%

1%

3%

Зидовудин (N=309)

34,1%

31,4%

3,9%

5,5%

0,6%

10,9%

13,6%

 

PACTG 316

 

(> 3 ст. без сыпи)

 

(2 ст.)

 

(> 3 ст.)

 

Нет данных

 

(­ АСТ и АЛТ 3-4 ст.)

 

(к 6 мес)

Невирапин (N=714)

32,9%

4,2%

0,1%

 

0,1%

0,3%

Плацебо (N=699)

27,9%

6,0%

0,4%

 

0,3%

0,7%

 

SAINT

 

(за 28 сут)

 

 

Нет данных

 

(­ АСТ и АЛТ 3-4 ст.)(желтуха)

 

 

(к 3 мес)

Невирапин (N=652)

8,5%

1,4%

 

0,2%

2,0%

2,0%

Зидовудин/ламивудин (N=654)

9,8%

2,4%

 

0%

3,0%

2,6%

* Jackson JB, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single- dose nevirapine compared with zidovudine for prevention

of mother- to- child transmission of HIV- 1 in Kampala, Uganda: 18 months follow- up of the HIVNET 012 randomised trial. Lancet 2001 (in press).

Литература

1. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-80.

2. Mayaux M-J, Teglas J-P, Mandelbrot L, et al. Acceptability and impact of zidovudine for prevention of mother-to-child human immunodeficiency virus-1 transmission in France. J Pediatr 1997;131:857-62.

3. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. JAIDS 2002 (in press).

4. Shaffer N, Chuachoowong R, Mock PA, et al. Short-course zidovudine for perinatal HIV-1 transmission in Bangkok, Thailand: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:773-80.

5. Wiktor SZ, Ekpini E, Karon JM, et al. Short-course zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, C?te d’Ivoire: a randomised trial. Lancet 1999;353:781-5.

6. Dabis F, Msellati P, Meda N, et al. 6-month efficacy, tolerance and acceptability of a short regimen of oral zidovudine to reduce vertical transmission of HIV in breastfed children in C?te d’Ivoire and Burkina Faso: a double-blind placebo-controlled multicentre trial. Lancet 1999;353:786-92.

7. Saba J, on behalf of the PETRA Trial Study Team. Interim analysis of early efficacy of three short AZT/3TC combination regimens to prevent mother-to-child transmission of HIV-1: the PETRA trial. Sixth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. January 31-February 4, 1999, Chicago, IL (Abstract 57).

8. Gray G. The PETRA study: early and late efficacy of three short AZT/3TC combination regimens to prevent mother-to-child transmission of HIV-1. XIII International AIDS Conference, Durban, South Africa, July 9-14, 2000 (abstract LbOr5).

9. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999;354:795-802.

10. Jackson JB, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: 18 months follow-up of the HIVNET 012 randomised trial. Lancet 2001 (in press).

11. Murphy RL, Montaner J. Nevirapine: a review of its development, pharmacological profile and potential for clinical use. Exp Opin Invest Drugs 1996;5:1183-9

12. Mirochnick M, Clarke DF, Dorenbaum A. Nevirapine: pharmacokinetic considerations in children and pregnant women. Clin Pharmacokinet 2000;39:281-93.

13. Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA, et al. Sex differences in nevirapine rash. Clin Infect Dis 2001;32:124-9.

14. Wong KH, Chan KCW, Lee SS. Sex differences in nevirapine rash. Clin Infect Dis 2001;33:2096-7.

15. Ho TTY, Wong KH, Chan KCW, Lee SS. High incidence of nevirapine-associated rash in HIV-infected Chinese. AIDS 1998;12:2082-3.

16. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001;15:1261-8.

17. Nunez M, Lana R, Mendoza JL, Martin-Carbonero L, Soriano V. Risk factors for severe hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral therapy. JAIDS 2001;27:426-31.

18. Dietrich D, Stern J, Robinson P, Hall D, Carlier H. Analyses of four key clinical variables to assess the risk of hepatotoxicity with nevirapine: correlation with CD4 levels, hepatitis B and C seropositivity, and baseline liver function tests. Proceedings and abstracts of the 1 st International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment. Buenos Aires, Argentina, July 2001 (abstract 44).

19. Bartlett J on behalf of the FTC-302 Study Investigators and the FTC-302 Independent Steering Committee. Severe liver toxicity in patients receiving two nucleoside analogues and a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. 8 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, February 2001 (abstract 19).

20. Centers for Disease Control and Prevention. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for post-exposure prophylaxis after HIV exposures: worldwide, 1997-2000. MMWR 2001;49:1153-6.

21. Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P, et al. Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their neonates. J Infect Dis 1998;178:368-74.

22. Musoke P, Guay LA, Bagenda D, et al. A phase I/II study of the safety and pharmacokinetics of nevirapine in HIV-1-infected pregnant Ugandan women and their neonates (HIVNET 006). AIDS 1999;13:479-86.

23. Dorenbaum A for the PACTG 316 Study Team. Report of results of PACTG 316: an international phase III trial of standard antiretroviral (ARV) prophylaxis plus nevirapine (NVP) for prevention of perinatal HIV transmission. 8 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, February 2001 (abstract LB7).

24. Moodley D. The SAINT trial: nevirapine (NVP) versus zidovudine (AZT) + lamivudine (3TC) in prevention of peripartum HIV transmission. XIII International AIDS Conference, Durban, South Africa, July 9-14, 2000 (abstract LbOr2).

25. McIntyre J, and the SAINT Study Team. Evaluation of the safety of two simple regimens for prevention of mother to child transmission (MCTC) of HIV infection: nevirapine (NVP) vs lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT) used in a randomised clinical trial (The SAINT study). XIII International AIDS Conference, Durban, South Africa, July 9-14, 2000 (abstract TuOrB356).

26. Havlir DV, Eastman S, Gamst A, Richman DD. Nevirapine-resistant human immunodeficiency virus: kinetics of replication and estimated prevalence in untreated patients. J Virol 1996;70:7894-9.

27. Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS 2001;15:1269-74.

28. Jackson JB, Becker-Pergola G, Guay LA, et al. Identification of the K103N resistance mutation in Ugandan women receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission. AIDS 2000;14:F111-5.

29. Eshleman SH, Mracna M, Guay LA, et al. Selection and fading or resistance mutations in women and infants receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission (HIVNET 012). AIDS 2001;15:1951-7.

30. Shearer WT, Quinn TC, LaRussa P, et al. Viral load and disease progression in infants infected with human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 1997;336:1337-42.

31. Biggar RJ, Broadhead R, Janes M, Kumwenda N, Taha TET, Cassol S. Viral levels in newborn African infants undergoing primary HIV-1 infection. AIDS 2001;15:1311-3.

32. Eshleman SH, Becker-Pergola G, Deseyve M, et al. Impact of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) subtype on women receiving single-dose nevirapine prophylaxis to prevent HIV-1 vertical transmission (HIV Network for Prevention Trials 012 Study). J Infect Dis 2001;184:914-7.

33. Cunningham CK, Britto P, Gelber R, et al. Genotypic resistance analysis in women participating in PACTG 316 with HIV-1 RNA >400 copies/ml. 8 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, February 2001 (abstract 712

34. Chaix ML, Rekacewicz C, Bazin B, et al. Genotypic resistance analysis in French women participating in PACTG 316/ANRS 083. 8 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, IL, February 2001 (abstract 470).

35. Harrigan P, Verbiest W, Larder B, et al. Impact of moderate decreases in baseline NNRTI susceptibility on response to antiretroviral therapy. Antivir Ther 2000;5 (Suppl 3):6.

Если вы нашли ошибку в тексте, выделите ее мышью и нажмите Ctrl+Enter