7 февраля, 2006 13:04

Безопасность и токсичность различных антиретровирусных средств при беременности

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности был создан эпидемиологами для сбора данных о применении антиретровирусных средств у беременных и оценки их тератогенного действия. Данные регистра будут дополнять данные исследований на животных и помогать врачам взвесить ожидаемые риск и пользу при назначении препарата тому или иному больному. Это совместный проект нескольких фармацевтических компаний при участии консультативного совета акушеров и педиатров.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

В настоящее время для применения одобрены семь нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Имеются данные клинических испытаний зидовудина, ламивудина, диданозина и ставудина при беременности. Применение зальцитабина, эмтрицитабина и абакавира у беременных не изучалось. Первым препаратом этой группы был тенофовир дизопроксил фумарат. Для превращения в активные метаболиты нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы должны подвергнуться трехэтапному внутриклеточному фосфорилированию; тенофовир представляет собой ациклический аналог нуклеотида и имеет в своем составе одну фосфатную группу, поэтому для образования активного метаболита ему необходимо только двухэтапное фосфорилирование.

Абакавир (Зиаген) по классификации FDA (Food and Drug Administration — Управление контроля качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США) лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
Некоторые исследования in vitro и in vivo показали, что препарат обладает мутагенной и кластогенной активностью. По данным длительных исследований канцерогенности абакавира у крыс и мышей, препарат вызывает злокачественные новообразования желез крайней плоти и клитора у обоих видов грызунов; кроме того, у самок крыс наблюдались злокачественные новообразования печени, а также доброкачественные новообразования печени и щитовидной железы. При развитии опухолей у грызунов площадь под фармакокинетической кривой абакавира была в 6—32 раза больше, чем при приеме терапевтических доз у человека.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Абакавир в дозах до 500 мг/кг/сут (площадь под фармакокинетической кривой в 8 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека) не влиял на фертильность и способность к воспроизводству у самцов и самок грызунов.

Тератогенность и эмбриотоксичность
При назначении крысам в период органогенеза в дозе 1000 мг/кг (площадь под фармакокинетической кривой в 35 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека) абакавир обладает эмбриотоксичностью (уменьшает вес и копчикотеменной размер плода) и повышает частоту водянки плода и пороков развития скелета. Применение абакавира у беременных самок грызунов в дозе 500 мг/кг/сут увеличивает частоту резорбции плодов и уменьшает массу плодов. Назначение препарата самкам крыс в дозе 500 мг/кг во время беременности (с момента имплантации) и до окончания лактации приводит к увеличению частоты мертворождений и уменьшению массы тела у потомства на протяжении жизни. 

Однако у крольчих, которым давали препарат в дозе до 700 мг/кг (площадь под фармакокинетической кривой в 8,5 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека), не наблюдалось эмбриотоксичности и увеличения частоты пороков развития у потомства.

В Регистре по применению антиретровирусных препаратов во время беременности накоплена информация о достаточном числе случаев приема абакавира в I триместре беременности, чтобы можно было выявить по крайней мере двукратное увеличение риска пороков развития, в том числе наиболее распространенных пороков развития сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Однако анализ этой информации показал, что прием абакавира не приводит к увеличению частоты таких пороков. Распространенность врожденных пороков при приеме абакавира в I триместре беременности составила 3,5% (95% доверительный интервал 1,6—4,3%), в то время как распространенность врожденных пороков среди населения США в целом, по данным Центров контроля и профилактики заболеваний, составляет 3,1% [1].

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
У крыс абакавир проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Исследования при беременности у человека
Испытаний абакавира у беременных и новорожденных не проводилось. У взрослых, принимавших абакавир в отсутствие беременности, наблюдались тяжелые аллергические реакции, которые проявлялись лихорадкой, сыпью, утомляемостью и желудочно-кишечными нарушениями (в том числе тошнотой, рвотой, поносом и болью в животе) и в редких случаях приводили к летальному исходу. Аллергическая реакция на абакавир служит противопоказанием к повторному назначению препарата, поскольку при этом в течение нескольких часов могут развиться более тяжелые симптомы вплоть до угрожающей жизни артериальной гипотонии и смерти.

Диданозин (Видекс) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории B.

Канцерогенное действие у животных
Длительные исследования на грызунах не выявили канцерогенного действия диданозина.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Исследования на грызунах и мышиных эмбрионах перед имплантацией показали, что диданозин не влияет на фертильность и способность к воспроизводству [2].

Тератогенность и эмбриотоксичность
При назначении высоких доз диданозина беременным крысам, мышам и крольчихам не было выявлено тератогенности и эмбриотоксичности.

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
В I—II фазе испытаний безопасности и фармакокинетики диданозина препарат мало проникал через плаценту (отношение концентраций препарата в пуповинной и материнской крови составляло 0,35—0,11) [3]. У крыс диданозин выделяется с молоком, но выделяется ли он с грудным молоком у человека, неизвестно.

Исследования при беременности у человека
В I фазе клинических испытаний (исследование PACTG 249) участвовали 14 ВИЧ-инфицированных беременных. Прием препарата был начат на сроке беременности 26—36 недель и продолжался до 6 недель после родов [3]. Препарат хорошо переносился беременными и не оказывал неблагоприятного воздействия на плод. Беременность практически не повлияла на фармакокинетику препарата при приеме внутрь, поэтому коррекция дозы препарата у беременных не требуется.

У беременных, принимавших комбинацию диданозина и ставудина в сочетании с другими антиретровирусными средствами, описаны случаи лактацидоза, причем некоторые из них оказались смертельными [4-6]; поэтому FDA и фирма Bristol-Myers Squibb выпустили предупреждение для врачей о возможности смертельного лактацидоза у беременных, принимающих эту комбинацию препаратов (см. «Беременность и митохондриальная токсичность»). У беременных диданозин можно комбинировать со ставудином только в тех случаях, когда ожидаемая польза от лечения явно перевешивает риск; врач вправе назначать эту комбинацию препаратов беременным только при неэффективности, токсичности либо тяжелых побочных эффектах других комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы; при ее приеме следует соблюдать осторожность.

Эмтрицитабин (Эмтрива) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории B.

Канцерогенное действие у животных
Длительные исследования канцерогенности эмтрицитабина у грызунов пока не завершены. Препарат не оказывает повреждающего действия на хромосомы клеток лимфомы мышей, а также при проведении теста Эймса и микроядерного теста на мышах.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Эмтрицитабин не влиял на фертильность и способность к воспроизводству у самцов и самок мышей. Площадь под фармакокинетической кривой у самок была в 60 раз, а у самцов — в 140 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека.

Тератогенность и эмбриотоксичность
Назначение эмтрицитабина беременным мышам в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была в 60 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека и крольчихам в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была в 120 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, не приводило к повышению частоты пороков и аномалий развития у плодов.

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Неизвестно, проникает ли эмтрицитабин через плаценту и в грудное молоко у человека.

Исследования при беременности у человека
Испытаний эмтрицитабина у беременных и новорожденных не проводилось.

Ламивудин (Эпивир) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
Длительные исследования на грызунах не выявили канцерогенного действия ламивудина.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Исследования на грызунах показали, что ламивудин, по-видимому, не влияет на фертильность и способность к воспроизводству.

Тератогенность и эмбриотоксичность
По имеющимся данным, ламивудин не обладает тератогенностью. При назначении в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была такой же, как при приеме терапевтических доз у человека, у кроликов (но не у крыс) наблюдалась ранняя внутриутробная гибель плодов.

В Регистре по применению антиретровирусных препаратов во время беременности накоплена информация о достаточном числе случаев приема ламивудина в I триместре беременности, чтобы можно было выявить по крайней мере двукратное увеличение риска пороков развития, в том числе наиболее распространенных пороков развития сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Однако анализ этой информации показал, что прием ламивудина не приводит к увеличению частоты таких пороков. Распространенность врожденных пороков при приеме ламивудина в I триместре беременности составила 2,8% (95% доверительный интервал 2,0—3,9%), в то время как распространенность врожденных пороков среди населения США в целом, по данным Центров контроля и профилактики заболеваний, составляет 3,1% [1].

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
У человека ламивудин легко проникает через плаценту, и его концентрация в пуповинной крови становится почти такой же, как в материнской [7]. Ламивудин выделяется с грудным молоком у человека.

Исследования при беременности у человека 
В рамках I фазы клинических испытаний было проведено небольшое исследование в Южной Африке, в котором изучались безопасность и фармакокинетика ламивудина и его комбинации с зидовудином у 20 ВИЧ-инфицированных беременных; лечение проводилось, начиная с 38-й недели беременности, и продолжалось во время родов и в течение 1 недели после них [7]. Препарат в дозе, рекомендованной для взрослых (150 мг внутрь 2 раза в день), хорошо переносился. Его фармакокинетика оказалась примерно такой же, как и в отсутствие беременности, и фармакокинетического взаимодействия с зидовудином выявлено не было.

Комбинация зидовудина и ламивудина хорошо переносилась роженицами при приеме внутрь. Ламивудин хорошо переносился новорожденными, однако его клиренс был примерно вдвое ниже, чем у детей более позднего возраста, поэтому дозу препарата у новорожденных следует уменьшить до 4 мг/кг/сут (по сравнению с 8 мг/кг/сут у детей старше 3 месяцев). Данных о фармакокинетике ламивудина у детей в возрасте 2—6 недель пока нет, поэтому неизвестно, когда именно клиренс ламивудина становится таким же, как у детей более позднего возраста.

Ставудин (Зерит) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
Некоторые исследования in vitro и in vivo показали, что препарат обладает мутагенной и кластогенной активностью. Двухлетнее исследование канцерогенности ставудина у мышей и крыс показало, что препарат в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой в 39 раз (у мышей) и 168 раз (у крыс) больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, не обладает канцерогенным действием. В более высоких дозах (площадь под фармакокинетической кривой у мышей в 250, а у крыс — в 732 раза больше, чем у человека) ставудин вызывал доброкачественные и злокачественные опухоли печени, а у самцов крыс — опухоли мочевого пузыря.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Влияния ставудина на фертильность и способность к воспроизводству у грызунов не обнаружено. В исследованиях на мышиных эмбрионах перед имплантацией обнаружено дозозависимое цитотоксическое действие препарата с подавлением формирования бластоцисты при концентрации ставудина 100 мкмоль/л и нарушении последующих стадий развития эмбриона при концентрации ставудина 10 мкмоль/л [2].

Тератогенность и эмбриотоксичность
В исследованиях на беременных крысах и крольчихах не было выявлено тератогенного действия ставудина. В высоких дозах у крыс препарат обладал эмбриотоксичностью, вызывая небольшое повышение смертности новорожденных крысят и незначительную задержку окостенения скелета.

В Регистре по применению антиретровирусных препаратов во время беременности накоплена информация о достаточном числе случаев приема ставудина в I триместре беременности, чтобы можно было выявить, по крайней мере, двукратное увеличение риска пороков развития, в том числе наиболее распространенных — пороков развития сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Однако анализ этой информации показал, что прием ставудина не приводит к увеличению частоты таких пороков. Распространенность врожденных пороков при приеме ставудина в I триместре беременности составила 2,6% (95% доверительный интервал 1,3—4,7%), в то время как распространенность врожденных пороков среди населения США в целом, по данным Центров контроля и профилактики заболеваний, составляет 3,1% [1].

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Ставудин проникает через крысиную плаценту in vivo и человеческую плаценту ex vivo; соотношение его концентраций в пуповинной и материнской крови составляет приблизительно 0,50. У приматов (свинохвостых макак) соотношение концентраций ставудина в пуповинной и материнской крови составило приблизительно 0,80 [8]. Ставудин выделяется с молоком у крыс.

Исследования при беременности у человека
Проведены I и II фазы клинических испытаний безопасности и фармакокинетики комбинации ставудина и ламивудина у ВИЧ-инфицированных беременных и их новорожденных детей (исследование PACTG 332). Оба препарата хорошо переносятся, и их фармакокинетика у беременных примерно такая же, как у взрослых в отсутствие беременности[9]. Исследования на приматах также показывают, что беременность не влияет на фармакокинетику ставудина [10].

У беременных, принимавших комбинацию диданозина и ставудина в сочетании с другими антиретровирусными средствами, описаны случаи лактацидоза, причем некоторые из них оказались смертельными [4-6]; поэтому FDA и фирма Bristol-Myers Squibb выпустили предупреждение для врачей о возможности смертельного лактацидоза у беременных, принимающих эту комбинацию препаратов (см. «Беременность и митохондриальная токсичность»). У беременных диданозин можно комбинировать со ставудином только в тех случаях, когда ожидаемая польза от лечения явно перевешивает риск; врач вправе назначать эту комбинацию препаратов беременным только при неэффективности, токсичности либо тяжелых побочных эффектах других комбинаций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы; при ее приеме следует соблюдать осторожность.

Тенофовир дизопроксил фумарат (тенофовир DF, Виреад) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории B.

Канцерогенное действие у животных
Были проведены длительные исследования канцерогенности тенофовира DF у крыс и мышей. В дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была в 16 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, препарат вызывал аденомы печени у самок мышей. У крыс препарат в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была в 5 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, не оказывал тератогенного действия.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Влияние препарата на способность к воспроизводству изучалась у крыс и кроликов. Тенофовир в дозах до 600 мг/кг/сут (приблизительно в 10 раз выше терапевтической дозы у человека в пересчете на площадь поверхности тела) не влиял на фертильность и общую способность к воспроизводству. Однако в дозе 600 мг/кг/сут препарат вызывал нарушения эстрального цикла у самок крыс.

Тератогенность и эмбриотоксичность
Тенофовир в дозах до 450 мг/кг/сут у беременных крыс и 300 мг/кг/сут у беременных крольчих не влиял на развитие эмбриона и плода. Перинатальные и постнатальные исследования потомства беременных крыс, которым давали тенофовир в дозах 450—600 мг/кг/сут, токсичных для самки, показали снижение жизнеспособности и легкую задержку полового развития. Однако в дозах, не оказывающих токсического действия на самок грызунов (150 мг/кг/сут), тенофовир не оказывает побочного действия на рост, развитие, поведение и репродуктивную функцию потомства. У обезьян длительное воздействие высоких доз тенофовира на плод (30 мг/кг; площадь под фармакокинетической кривой в 25 раз выше, чем при приеме терапевтических доз у человека) с 20-х по 150-е сутки внутриутробного развития не приводило к грубым порокам развития [11]. Однако при этом было обнаружено значительное снижение уровня инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), отвечающего за линейный рост, и повышение уровня белка, связывающего ИФР (ИФРСБ-3); в результате масса тела плодов в целом была на 13% ниже, чем в контрольной группе. Кроме того, наблюдалось легкое увеличение плотности кости. Изучалось также влияние препарата на эти параметры у беременной самки в течение 2 месяцев лечения. У самок были отмечены значительные изменения уровней маркеров костного обновления, однако эти изменения были обратимы и в основном проходили после отмены препарата.

Продолжение применения тенофовира у новорожденных детенышей обезьян в дозе 30 мг/кг/сут привело к изменению уровней маркеров костного обновления и нарушению минерализации костной ткани у всех 8 детенышей, а у 2 (25%) детенышей — к тяжелой задержке роста и нарушению развития костей. Длительное применение тенофовира у детенышей нескольких видов животных привело к обратимым изменениям костей. В зависимости от дозы и длительности применения препарата, возраста детенышей и вида животного, наблюдались разнообразные нарушения: от легкого снижения плотности и минерализации кости (при приеме внутрь у крысят и щенков в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была в 6—10 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека) до тяжелой остеомаляции (при подкожном введении детенышам обезьян). У молодых обезьян, которым в течение длительного времени подкожно вводили тенофовир в дозе 30 мг/кг/сут (при этом площадь под фармакокинетической кривой была в 25 раз выше, чем при приеме терапевтических доз у человека) развивались остеомаляция, переломы костей и выраженная гипофосфатемия. Однако подкожное введение препарата в дозе 10 мг/кг/сут (площадь под фармакокинетической кривой в 25 раз выше, чем при приеме терапевтических доз у человека) молодым обезьянам не сопровождалось клиническими и рентгенологическими признаками поражения костей. У новорожденных и молодых обезьян, получавших препарат в дозах, в 12—50 раз превышающих человеческие (в пересчете на поверхность тела) отмечались признаки нефротоксичности.

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Исследования на крысах показали, что тенофовир выделяется с грудным молоком. При внутривенном введении препарата беременным яванским макакам соотношение его концентрация в крови плода и самки составило 0,17; следовательно, тенофовир почти не проникает через плаценту [12]. Данные о проникновении тенофовира через плаценту и в грудное молоко у человека отсутствуют.

Исследования при беременности у человека
Испытаний тенофовира у беременных и новорожденных не проводилось.

Зальцитабин (ХИВИД) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
Высокие дозы зальцитабина (площадь под фармакокинетической кривой более чем в 1000 раз выше, чем при приеме терапевтических доз у человека) приводят к развитию лимфом тимуса у грызунов.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Влияния зальцитабина на фертильность и способность к воспроизводству у грызунов не обнаружено. Однако исследования на мышиных эмбрионах перед имплантацией показали, что препарат обладает дозозависимым цитотоксическим действием и подавляет образование бластоцисты в концентрации 100 мкмоль/л; влияния на последующие стадии развития эмбриона не обнаружено [2].

Тератогенность и эмбриотоксичность
У беременных крыс очень высокие дозы зальцитабина (площадь под фармакокинетической кривой более чем в 1000 раз больше, чем при приеме максимальных доз у человека) вызывают гидроцефалию плодов. Умеренные и высокие дозы препарата обладают эмбриотоксичностью у грызунов (снижают массу тела плодов и нарушают формирование скелета). Зальцитабин в концентрации 10 мкмоль/л (в 100 раз выше, чем при приеме терапевтических доз у человека) обладает цитотоксическим действием на тимоциты крысиных зародышей.

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Исследования на приматах и при перфузии плаценты показали, что зальцитабин проникает через плаценту (соотношение концентраций препарата в крови плода и матери приблизительно 0,50—0,60) [13]. У грызунов зальцитабин накапливается в почках плода, а меньшая часть препарата (примерно 20%) достигает головного мозга плода. Выделяется ли зальцитабин с грудным молоком у человека, неизвестно.

Исследования при беременности у человека
Испытаний зальцитабина у беременных и новорожденных не проводилось.

Зидовудин (Ретровир) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
Длительное непрерывное применение высоких доз зидовудина у взрослых грызунов приводит к развитию неметастазирующих плоскоклеточных опухолей влагалища у 13% самок (площадь под фармакокинетической кривой у мышей и крыс соответственно в 3 и 24 раза выше, чем при приеме терапевтических доз у человека) [14]. У грызунов препарат выводится с мочой в неизмененном виде и при мочеиспускании попадает во влагалище. Поэтому опухоли влагалища могут быть результатом местного действия зидовудина при длительном контакте со слизистой. В пользу этой гипотезы говорит развитие плоскоклеточного рака влагалища при интравагинальном введении зидовудина грызунам в концентрации 20 мг/мл [14]. У человека с мочой выводятся только метаболиты зидовудина. Увеличения частоты опухолей других локализаций у взрослых грызунов не отмечено

Два исследования канцерогенного действия зидовудина при проникновении через плаценту, проведенные у мышей, дали разные результаты. В одном исследовании мышам в последней трети беременности в течение 2 дней давали зидовудин в очень высоких дозах [15]. Эти дозы приближались к максимальным, при превышении которых наблюдается гибель зародышей, и примерно в 25—50 раз превосходили суточную дозу у человека (хотя общая доза была примерно такой же, как у беременной женщины, принимающей зидовудин в течение 6 месяцев). У потомства мышей, получавших во время беременности высокие дозы зидовудина, в течение 12 месяцев наблюдалось статистически значимое увеличение числа опухолей легких, печени и женских половых органов; кроме того, было обнаружено, что зидовудин встраивается в структуру ДНК многих тканей новорожденного мышонка, хотя и не было выявлено четкой связи между этим фактом и развитием опухолей. Во втором исследовании беременным мышам давали зидовудин по нескольким схемам, при которых концентрация зидовудина в крови была в 3 раза выше, чем при приеме терапевтических доз у человека [16]. Суточные дозы зидовудина у мышей были в 12—50 раз ниже, чем в первом исследовании. Части мышат, рожденных этими самками, также давали зидовудин в разные периоды жизни. Среди потомства мышей, участвовавших во втором исследовании, рост числа опухолей наблюдался только у тех мышат, которым давали зидовудин; у них также отмечались опухоли влагалища.

Канцерогенное действие при проникновении через плаценту не изучалось ни у каких других антиретровирусных препаратов и их комбинаций. В январе 1997 г. Национальный институт здравоохранения создал экспертную комиссию для оценки данных этих исследований на животных [17]. Комиссия пришла к заключению, что польза от назначения зидовудина, который снижает риск трансплацентарного заражения ВИЧ почти на 70% (до 7,2% по сравнению с 21,9% при применении плацебо) [18], значительно превосходит теоретический риск канцерогенного действия при проникновении через плаценту. Кроме того, комиссия рекомендовала длительное наблюдение за детьми, чьи матери принимали зидовудин или другие антиретровирусные препараты во время беременности, для своевременного выявления побочных эффектов. У 727 детей, чьи матери получали зидовудин во время беременности, наблюдавшихся в течение более 1100 человеко-лет, не было выявлено ни одного новообразования [19]. Эти данные обнадеживают, однако наблюдение было недостаточно длительным и, прежде чем сделать заключение об отсутствии канцерогенного действия у зидовудина, нужно подождать, пока эти дети повзрослеют.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Влияния зидовудина на фертильность и способность к воспроизводству у грызунов не обнаружено. Исследования на мышиных эмбрионах перед имплантацией показали, что препарат в таких же концентрациях, как при приеме терапевтических доз у человека, может оказывать дозозависимое цитотоксическое действие, подавляя образование бластоцисты и последующие стадии развития эмбриона [20].

Тератогенность и эмбриотоксичность
Зидовудин в дозе 500—600 мг/кг/сут не обладает тератогенностью и эмбриотоксичностью у крыс, мышей и кроликов. Однако у крыс, которым давали препарат в дозе 3000 мг/кг/сут (приближающейся к летальной; концентрация препарата в плазме была в 350 раз выше максимальной у человека), он оказывал токсическое действие на самок и вызывал пороки развития у зародышей.

В плацебо-контролируемом испытании зидовудина в перинатальном периоде у человека (PACTG 076) частота легких и тяжелых пороков развития в группах зидовудина и плацебо была примерно одинаковой; какой-либо определенной схемы пороков развития выявлено не было [1821]. В Регистре по применению антиретровирусных препаратов во время беременности накоплена информация о достаточном числе случаев приема зидовудина в I триместре беременности, чтобы можно было выявить по крайней мере двукратное увеличение риска пороков развития, в том числе наиболее распространенных пороков развития сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Однако анализ этой информации показал, что прием зидовудина не приводит к увеличению частоты таких пороков. Распространенность врожденных пороков при приеме зидовудина в I триместре беременности составила 3,0% (95% доверительный интервал 2,1—4,2%), в то время как распространенность врожденных пороков среди населения США в целом, по данным Центров контроля и профилактики заболеваний, составляет 3,1% [1].

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Зидовудин быстро проникает через плаценту, и соотношение его концентраций в пуповинной и материнской крови достигает примерно 0,80. Зидовудин выделяется с грудным молоком.

Исследования при беременности у человека
Зидовудин хорошо переносится беременными при назначении в обычных дозах, рекомендованных для взрослых, и доношенными новорожденными в дозе 2 мг/кг внутрь каждые 6 часов [1822]. Отдаленные результаты, позволяющие судить о безопасности приема препарата во время беременности для ребенка, пока не получены ни для одного антиретровирусного средства, однако ближайшие результаты применения зидовудина обнадеживают. Наблюдение за участницами исследования PACTG 076 в течение 4 лет после родов не выявило различий в прогрессировании заболевания между группами зидовудина и плацебо [23]. За детьми, чьи матери принимали зидовудин, наблюдали в течение примерно 6 лет; их рост и состояние нервной и иммунной систем не отличались от детей, чьи матери получали плацебо [2124]; наблюдение за детьми продолжается.

 

Митохондриальная токсичность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Известно, что нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы обладают сродством различной степени к ДНК-полимеразе g и поэтому нарушают функцию митохондрий. Связывание препаратов с ферментом приводит к нарушению репликации митохондриальной ДНК, уменьшению ее количества и нарушению функции митохондрий [25]. Самый мощный ингибитор ДНК-полимеразы g in vitro — зальцитабин; за ним в порядке убывания следуют диданозин, ставудин, ламивудин, зидовудин и абакавир. Нарушение функций митохондрий описано при длительном лечении ВИЧ-инфекции нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы; обычно оно обратимо при отмене препарата (или нескольких препаратов); возможно, в его развитии играет роль генетическая предрасположенность [26]. Это токсическое действие может приобретать особое значение для беременных, принимающих ингибиторы обратной транскриптазы, и их детей.

 

Беременность и митохондриальная токсичность

Нарушение функции митохондрий приводит к нейропатии, миопатии, кардиомиопатии, панкреатиту, жировой дистрофии печени и лактацидозу. Клинически явный лактацидоз и жировая дистрофия печени встречаются в основном у женщин [27].

Эти расстройства могут напоминать редкие, но угрожающие жизни осложнения III триместра беременности — острую жировую дистрофию печени и синдром HELLP (по первым буквам слов: hemolysis — гемолиз, elevated liver function tests — повышение активности печеночных ферментов, low platelets — тромбоцитопения). Некоторые исследователи связывают эти осложнения беременности с рецессивно наследуемой аномалией митохондрий у плода и новорожденного, при которой нарушается окисление жирных кислот [28-30]. Поскольку мать гетерозиготна по этой аномалии, у нее повышается риск токсического поражения печени, которая оказывается не в состоянии окислить накапливающиеся жирные кислоты, образующиеся в организмах матери и плода [31]. Кроме того, исследования на животных показали, что у самок мышей к концу беременности значительно (на 25—50%) снижается окисление жирных кислот в митохондриях; этот эффект можно воспроизвести путем введения экзогенных эстрадиола и прогестерона [3233], однако неясно, происходит ли нечто подобное у человека. Эти данные позволяют предположить, что нарушение окисления жирных кислот в митохондриях матери или плода в конце беременности могут играть роль в развитии острой жировой дистрофии печени и синдрома HELLP, а возможно, и в восприимчивости к токсическому действию антиретровирусных средств на митохондрии.

У ВИЧ-инфицированных, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в течение длительного времени (более 6 месяцев), описано развитие лактацидоза в сочетании с мелкокапельной жировой дистрофией печени; это осложнение относят на счет митохондриальной токсичности препаратов. Раньше большинство подобных случаев были обусловлены приемом зидовудина, но потом появились и другие препараты, вызывающие этот синдром, прежде всего ставудин. В отчете Программы спонтанных сообщений о побочных эффектах FDA имеются данные о 106 больных, у которых развился подобный синдром (у 60 — на фоне комбинированной терапии и у 46 — на фоне приема одного нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы). В типичных случаях начальные симптомы включают тошноту, рвоту, боль в животе, одышку и слабость, продолжающиеся в течение 1—6 недель [27]. Часто обнаруживают метаболический ацидоз, повышение уровня лактата и активности печеночных ферментов. Большинство больных составили женщины с избыточным весом. Заболеваемость этим синдромом может увеличиваться, возможно, за счет более частого применения комбинированной терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы либо за счет улучшения диагностики. В когорте ВИЧ-инфицированных, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в Университете Джонса Хопкинса в 1989—1994 гг., заболеваемость жировой дистрофией печени составила 0,13% в год [34]. Однако в когорте из 964 ВИЧ-инфицированных, наблюдавшихся во Франции в 1997—1999 гг., частота повышения уровня лактата в сыворотке, сопровождавшегося клиническими проявлениями, составила 0,8% в год среди всех больных и 1,2% в год среди больных, в чью схему лечения входил ставудин [35].

Частота синдрома среди ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, неизвестна. В 1999 г. итальянские исследователи сообщили о случае тяжелого лактацидоза у ВИЧ-инфицированной беременной, которая принимала ставудин и ламивудин с момента зачатия; в 38 недель беременности у нее появились симптомы лактацидоза и произошла гибель плода [36]. Компания Bristol-Myers Squibb сообщила о трех случаях смерти родильниц от лактацидоза; в двух из них лактацидоз сочетался с панкреатитом. Погибшие получали во время беременности ставудин и диданозин в комбинации с другими антиретровирусными средствами (ингибиторами ВИЧ-протеазы или невирапином) [4, 5] с момента зачатия и на протяжении всей беременности; на поздних сроках беременности у них развился лактацидоз, который привел к их гибели сразу после родов. В двух случаях плод также погиб.

Неясно, повышает ли беременность риск лактацидоза в сочетании с жировой дистрофией печени у женщин, которые получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы до беременности. Однако, поскольку беременность сама по себе может сопровождаться симптомами, напоминающими ранние стадии лактацидоза с жировой дистрофией печени, или приводить к тяжелым нарушениям функции печени, врачи, наблюдающие за беременными, которые принимают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, должны быть очень внимательны, чтобы вовремя выявлять этот синдром. В III триместре беременности следует чаще определять активность печеночных ферментов и уровни электролитов, а при появлении новых симптомов проводить тщательное обследование. Кроме того, поскольку описано несколько смертельных случаев лактацидоза у ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих ставудин и диданозин, врачи должны соблюдать осторожность при назначении этой комбинации препаратов, прибегая к ней лишь тогда, когда другие комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказались неэффективны или вызывали токсические либо побочные эффекты.

Митохондриальная токсичность при внутриутробном воздействии препаратов

Французская исследовательская группа сообщила о 8 случаях нарушения функции митохондрий в первые месяцы жизни у неинфицированных грудных детей, подвергшихся воздействию комбинации ламивудина и зидовудина (4 детей) или только зидовудина (4 детей) внутриутробно и вскоре после рождения [35]. У двух детей (получавших комбинацию ламивудина и зидовудина) развились тяжелые неврологические нарушения, послужившие причиной смерти, у трех были легкие или среднетяжелые симптомы и еще у трех наблюдались только преходящие лабораторные изменения.

Изучение митохондриальной токсичности было продолжено у 4392 неинфицированных детей и детей с неопределенным ВИЧ-статусом (2644 из этих детей подвергались воздействию антиретровирусных препаратов в перинатальном периоде). Эти дети входили во Французское педиатрическое когортное исследование или Французский национальный регистр, в который поступают сообщения о случаях возможного нарушения функции митохондрий у детей, контактировавших с ВИЧ-инфекцией. Признаки нарушения функции митохондрий были обнаружены у 12 детей (сюда вошли и 8 случаев, описанных ранее); заболеваемость составила 0,26% за 18 мес. Все 12 детей подвергались воздействию антиретровирусных препаратов в перинатальном периоде [37]. Риск нарушения функции митохондрий при применении зидовудина был ниже, чем при применении комбинации зидовудина и ламивудина. У всех детей наблюдались неврологические нарушения, часто в сочетании с изменениями на МРТ, значительным повышением уровня лактата или и с тем, и с другим. Кроме того, у всех детей была выявлена недостаточность того или иного комплекса дыхательной цепи митохондрий, изменения в биоптате мышц либо их сочетание. Еще у 14 наблюдались необъяснимые клинические проявления или изменения лабораторных показателей, которые могли быть обусловлены нарушением функции митохондрий, однако ни у одного из них не было обнаружено недостаточности ферментов дыхательной цепи митохондрий или изменений в биоптате мышцы. Эта же исследовательская группа опубликовала отдельную статью о повышении риска простых фебрильных припадков в первые 18 месяцев жизни у неинфицированных детей, подвергавшихся воздействию антиретровирусных препаратов[38].

В небольшом исследовании было проведено определение количества митохондриальной ДНК в пуповинной крови и лейкоцитах периферической крови в возрасте 1—2 лет у 30 детей, контактировавших с ВИЧ, 10 из которых подвергались воздействию зидовудина в перинатальном периоде, и 30 детей, рожденных здоровыми матерями [39]. Количество митохондриальной ДНК у детей ВИЧ-инфицированных матерей было в целом ниже, чем у детей здоровых матерей; ниже всего оно было у детей, подвергавшихся воздействию зидовудина. В другом исследовании у 17 детей, контактировавших с ВИЧ и подвергавшихся воздействию антиретровирусных препаратов в перинатальном периоде, отмечалось повышение уровня лактата в крови; у всех детей повышение было преходящим, и ни у одного ребенка за время наблюдения не было выявлено признаков нарушения функции митохондрий [40]. Следовательно, клиническое значение этих лабораторных изменений неясно и требует дальнейшего изучения.

Наблюдение за детьми — участниками исследования PACTG 076 в течение 18 месяцев показало, что неврологические расстройства у них развивались редко: у одного ребенка из группы зидовудина и двух детей из группы плацебо наблюдались эпилептические припадки, а у одного ребенка из каждой группы — спастичность. За 18 месяцев умерли 1,4% детей из группы зидовудина и 3,5% детей из группы плацебо [21]. Рабочая группа по анализу безопасности лекарств в перинатальном периоде провела ретроспективный анализ смертельных случаев среди детей женщин, инфицированных ВИЧ-1, за 1986—1999 гг. в пяти крупных проспективных когортных перинатальных исследованиях, проведенных в США. Среди более чем 16 тысяч неинфицированных детей женщин, инфицированных ВИЧ-1, как при воздействии антиретровирусных средств, так и в его отсутствие, не было отмечено ни одного смертельного случая, похожего на описанные во Франции или сопровождавшегося симптомами митохондриальной токсичности [41]. Однако в большинстве случаев антиретровирусная терапия проводилась зидовудином и лишь в незначительной части случаев (примерно 6%) — комбинацией зидовудина и ламивудина.

В африканском исследовании PETRA, в котором сравнивалась эффективность трех режимов приема зидовудина и ламивудина (начиная с 36 недель беременности, в родах и в течение недели после них, в родах и после них и только в родах) и плацебо для профилактики перинатальной передачи ВИЧ-инфекции, проанализированы данные о неврологических нарушениях у 1798 детей. Риск неврологических нарушений при лечении ламивудином и зидовудином независимо от его интенсивности был не выше, чем при применении плацебо [42]. В Европейском многоцентровом исследовании была проанализирована клиническая картина, наблюдавшаяся у 2414 неинфицированных детей — участников исследования, 1008 из которых подвергались воздействию антиретровирусных препаратов в перинатальном периоде. Медиана длительности наблюдения составила 2,2 года, максимальная длительность наблюдения — 16 лет. Связи между симптомами, заставляющими предположить нарушение функции митохондрий, и воздействием антиретровирусных препаратов выявлено не было. Ни один из 4 детей, у которых наблюдались эпилептические припадки, не подвергался воздействию антиретровирусных препаратов.

И наконец, еще в одном исследовании 382 неинфицированным детям женщин, инфицированных ВИЧ-1, каждые 4—6 месяцев в течение 5 лет проводили ЭхоКГ; 9% детей до рождения подвергались воздействию зидовудина [43]. Не было отмечено существенных различий функции желудочков между этими детьми и детьми, чьи матери не принимали зидовудин.

Итак, мы видим, что данные о связи нарушения функции митохондрий и воздействия антиретровирусных препаратов в перинатальном периоде противоречивы. Даже если эта связь действительно существует, тяжелые и смертельные случаи митохондриальной токсичности, по-видимому, встречаются крайне редко, в то время как польза профилактического назначения антиретровирусных средств не вызывает сомнений, поскольку при этом частота перинатальной передачи смертельного заболевания снижается по крайней мере на 70% [44-46]. Нарушение функции митохондрий следует подозревать при появлении тяжелых необъяснимых симптомов, особенно неврологических нарушений, у неинфицированных детей, подвергавшихся воздействию антиретровирусных средств в перинатальном периоде. Результаты исследований подчеркивают важность рекомендаций Государственной службы здравоохранения США о длительном наблюдении за детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию антиретровирусных средств.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин (Рескриптор) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
В исследованиях in vitro канцерогенного действия делавирдина выявлено не было. У крыс делавирдин не обнаружил канцерогенного действия ни в одной из исследованных концентраций. Применение препарата у мышей в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой у самок составляла 0,5—3, а у самцов — 0,2—4 от таковой при приеме терапевтических доз у человека, приводило к повышению частоты печеночно-клеточной аденомы и печеночно-клеточного рака у мышей обоего пола и опухолей мочевого пузыря у самцов.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Делавирдин не снижает фертильность у грызунов. Изучение тератогенности и эмбриотоксичности препарата у животных показало, что делавирдин обладает тератогенным действием у крыс: введение препарата в дозе 50—200 мг/кг/сут в период органогенеза приводит к дефектам межжелудочковой перегородки. Введение препарата беременным крысам в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой оказывается в 5 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, сопряжено с выраженным токсическим действием на самку, эмбриотоксичностью, задержкой внутриутробного развития и снижением выживаемости крысят.

Применение препарата у крольчих в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была примерно в 6 раз больше, чем у человека, сопровождалось самопроизвольными абортами, эмбриотоксичностью и токсическим действием на самку.

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Неизвестно, проникает ли делавирдин через плаценту. Препарат выделяется с молоком у крыс, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком у человека.

Исследования при беременности у человека
Испытаний делавирдина у ВИЧ-инфицированных беременных не проводилось. Имеются данные об исходах 7 незапланированных беременностей во время клинических испытаний: три из них были внематочными, три закончились рождением здоровых детей и одна — преждевременными родами; у последнего ребенка имелся небольшой дефект мышечной части межжелудочковой перегородки, а его мать получала лечение делавирдином и зидовудином в течение 6 недель в начале беременности.

Ифавиренц (Сустива) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории D.

Канцерогенное действие у животных
Исследования in vitro не выявили мутагенного и кластогенного действия препарата. Завершены длительные исследования канцерогенности ифавиренца у крыс и мышей. Применение препарата в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была в 1,7 раз больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, у самцов мышей не было обнаружено повышения частоты опухолей, а у самок мышей повышалась частота печеночно-клеточной аденомы. печеночно-клеточного рака, аденом легких и бронхов. У крыс обоего пола системное применение препарата в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была меньше, чем при приеме терапевтических доз у человека, не сопровождалось повышением частоты опухолей.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству у животных
Ифавиренц не влияет на фертильность и способность к воспроизводству у грызунов. У крыс ифавиренц в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой оказывается не больше, чем при приеме терапевтических доз у человека, увеличивает частоту резорбции плодов.

Тератогенность и эмбриотоксичность у животных
Введение ифавиренца яванским макакам с 20-х по 150-е сутки беременности в дозе 30 мг/кг 2 раза в сутки (при этом концентрация препарата в плазме была почти такой же, как при приеме терапевтических доз у человека) привело к существенным порокам развития ЦНС у 3 из 20 детенышей [47]. У одного детеныша развились анэнцефалия и односторонний анофтальм, у второго — микрофтальмия и у третьего — расщелина неба. Исследования тератогенности других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы —делавирдина и невирапина — у приматов не проводились.

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Ифавиренц проникает через плаценту у крыс, кроликов и приматов; его концентрация в плазме пуповинной крови оказывается примерно такой же, как в плазме материнской крови. Выделяется ли препарат с грудным молоком у человека, неизвестно.

Исследования при беременности у человека
Клинических испытаний ифавиренца у беременных не планируется. Ифавиренц по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, отнесен к категории D, поскольку при приеме в I триместре беременности способен оказывать неблагоприятное воздействие на плод. По данным Регистра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности об исходах беременностей, наступивших на фоне применения схем антиретровирусной терапии на основе ифавиренца до июля 2004 года включительно, у 5 из 188 детей, рожденных живыми после приема препарата в I триместре беременности, наблюдались пороки развития; ни у одного из 13 живых детей, рожденных матерями, принимавшими препарат на более поздних сроках беременности, пороков развития не было. Ни у одного ребенка не было пороков развития нервной трубки; наблюдались полидактилия, гидронефроз, двусторонний вывих бедра, пупочная грыжа и правостороннее удвоение мочеточника и почечной лоханки с обструкцией мочевыводящих путей [1]. Однако ретроспективно были обнаружены 3 сообщения о дефектах нервной трубки при приеме ифавиренца в I триместре беременности [48] и еще одно сообщение о ребенке с пороком развития ЦНС (болезнью Денди—Уокера) Это были множественные пороки развития ЦНС (в том числе болезнь Денди—Уокера), обнаруженные при исследовании плода после самопроизвольного аборта, дефект нервной трубки, выявленный во II триместре беременности (из-за этого дефекта беременность была прервана) и два случая миеломенингоцеле удетей, чьи матери принимали ифавиренц в период зачатия и в I триместре беременности[49,50]. Причинно-следственная свзяь между приемом ифавиренца и этими пороками не доказана, однако похожие дефекты наблюдались и у живоных на доклинической стадии изучения препарата (см. раздел «Тератогенность и эмбриотоксичность у животных».

Из-за опасности тератогенного действия женщинам, принимающим препарат, не следует беременеть. Следует избегать назначения препарата в I триместре беременности, когда происходит органогенез. Женщинам детородного возраста препарат назначают только при отрицательном тесте на беременность; больной рассказывают о неблагоприятном влиянии препарата на плод и необходимости контрацепции. Известно, что эффективность разнообразных средств контрацепции не достигает 100%; лекарственные взаимодействия между некоторыми антиретровирусными средствами (в том числе ифавиренцем) и комбинированными эстроген-прогестагенными контрацептивами могут снижать эффективность последних. Для женщин детородного возраста настоятельно рекомендуется выбирать схемы антиретровирусной терапии, не включающие ифавиренц. Женщинам, которые пользуются пероральные контрацептивами и дуругими методами контрацепции, на фоне приема ифавиренца необходимо сочетать их с методами барьерной контрацепции. В связи со скудостью данных о взаимодействии антиретровирусных средств с инъекционными гормональными контрацептивами (например, Депо-Провера), неясно, нужна ли при их использовании дополнительная контрацепция. Теоретически, поскольку уровни гормонов в крови при их парентеральном введении намного выше, чем при приеме внутрь, взаимодействие инъекционных контрацептивов с антиретровирусными средствами не имеет столь большого значения.

Невирапин (Вирамун) по классификации FDA лекарственных средств, применяемых во время беременности, относится к категории C.

Канцерогенное действие у животных
Исследования in vitro не выявили канцерогенного действия препарата. Применение высоких доз невирапина у самок крыс и мышей приводило к повышению частоты печеночно-клеточной аденомы и печеночно-клеточного рака; у самцов крыс и мышей частота этих опухолей повышалась при применении любых доз препарата. Площадь под фармакокинетической кривой при применении всех исследуемых доз была ниже, чем при приеме терапевтических доз невирапина у человека.

Влияние на фертильность и способность к воспроизводству
Имеются данные о снижении фертильности у самок крыс, получавших невирапин в дозах, при которых площадь под фармакокинетической кривой была почти такой же, как при приеме терапевтических доз у человека.

Тератогенность и эмбриотоксичность
Тератогенного действия невирапина у беременных крыс и крольчих не обнаружено. Однако у крыс, получавших препарат в дозах, при которых его концентрация в крови была в 1,5 раза выше, чем при приеме терапевтических доз у человека, наблюдалось значительное снижение веса плодов.

В Регистре по применению антиретровирусных препаратов во время беременности накоплена информация о достаточном числе случаев приема невирапина в I триместре беременности, чтобы можно было выявить по крайней мере двукратное увеличение риска пороков развития, в том числе наиболее распространенных пороков развития сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Однако анализ этой информации показал, что прием невирапина не приводит к увеличению частоты таких пороков. Распространенность врожденных пороков при приеме невирапина в I триместре беременности составила 2,1% (95% доверительный интервал 0,9—4,1%), в то время как распространенность врожденных пороков среди населения США в целом, по данным Центров контроля и профилактики заболеваний, составляет 3,1% [1].

Проникновение через плаценту и в грудное молоко
Невирапин проникает через плаценту; при этом его концентрация в крови новорожденного оказывается почти такой же, как в материнской (соотношение концентраций в пуповинной и материнской крови составляет примерно 0,90)[51]. Невирапин выделяется с грудным молоком у человека; медиана его концентрации в четырех образцах молока, полученных у трех женщин в течение первой недели после родов, составила 54—104% (в среднем —76%) от концентрации в сыворотке [51].

Исследования при беременности у человека 
В I фазе клинических испытаний (исследование PACTG 250) оценивались безопасность и фармакокинетика невирапина при однократном назначении в дозе 200 мг ВИЧ-инфицированным роженицам и однократном назначении новорожденным в дозе 2 мг/кг в возрасте 48—72 ч [52]. Ни у женщин, ни у детей не было выявлено побочных эффектов.

Фармакокинетика невирапина у рожениц была примерно такой же, как и в отсутствие беременности, хотя и отличалась несколько меньшей стабильностью, возможно, вследствие неполного всасывания препарата из-за нарушения функции ЖКТ во время родов. Выведение невирапина у новорожденных было замедлено. Концентрация невирапина у новорожденных в течение первой недели жизни была достаточной для того, чтобы препарат оказывал противовирусное действие.

Были изучены также безопасность, токсичность и фармакокинетика невирапина у ВИЧ-инфицированных беременных и их детей при длительном приеме препарата в конце III триместра [52]. Фармакокинетика первой дозы препарата у беременных была такой же, как у взрослых в отсутствие беременности. К 7-м суткам жизни концентрация невирапина в сыворотке у 4 из 8 новорожденных упала ниже желаемого уровня 100 нг/мл, что заставляет предположить, что выведение препарата у новорожденных, чьи матери длительно принимали его во время беременности, происходит быстрее, чем у тех, чьи матери получали препарат однократно во время родов.

В исследовании HIVNET 012, проведенном в Уганде, невирапин (роженице 200 мг внутрь в начале родов и новорожденному 2 мг/кг в первые 72 ч после рождения) сравнивали с зидовудином (роженице 600 мг внутрь в начале родов и 300 мг каждые 3 часа до рождения ребенка и новорожденному 4 мг/кг внутрь 2 раза в сутки в течение первой недели жизни). В этом исследовании невирапин снизил риск заражения ВИЧ в первые 14—16 недель жизни на 50% по сравнению с зидовудином [53]. Однако в этом исследовании женщины не получали никакой другой антиретровирусной терапии.

В США большинство женщин, которые знают, что они инфицированы, получают во время беременности комбинированную антиретровирусную терапию, в состав которой обычно входит зидовудин; кроме того, им проводится внутривенное введение зидовудина во время родов, а новорожденному дают зидовудин в течение 6 недель. Исследование PACTG 316, проведенное в рамках III фазы клинических испытаний в США, Европе, на Багамских островах и в Бразилии, ставило своей задачей проверить, повышается ли эффективность профилактики перинатальной передачи ВИЧ при добавлении однократного приема невирапина, испытанного в исследовании HIVNET 012, к стандартной антиретровирусной терапии (как минимум, зидовудином по схеме, применявшейся в исследовании PACTG 076; 77% женщин получали комбинированную антиретровирусную терапию). Частота передачи инфекции оказалась примерно одинаковой у тех, кто принимал невирапин (1,4%), и тех, кто его не принимал (1,6%) [54]. Устойчивость к невирапину может быть обусловлена одной мутацией. Через 6 недель после родов мутации, вызывающие устойчивость к невирапину, были выявлены у 19% участниц исследования HIVNET 012, не принимавших антиретровирусных препаратов, и 15% участниц исследования PACTG 316, принимавших антиретровирусные средства во время беременности и невирапин однократно во время родов [55, 56]. У участниц исследования HIVNET 012 через 13—18 месяцев после родов мутантный вирус из плазмы не выделялся [57]. В исследовании PACTG 316 повторное обследование на предмет мутаций не проводилось.

У ВИЧ-инфицированных, получавших лечение невирапином в комбинации с другими препаратами, а также у небольшого числа лиц, принимавших невирапин для профилактики заражения ВИЧ после внутрибольничного или полового контакта, описаны случаи тяжелого, угрожающего жизни, а иногда и смертельного токсического поражения печени, в том числе молниеносного и холестатического гепатита, некроза печени и печеночной недостаточности, а также тяжелые угрожающие жизни лекарственные токсидермии, в том числе синдром Стивенса—Джонсона [58]. У женщин и их новорожденных детей, однократно получавших невирапин для профилактики перинатальной передачи ВИЧ по схеме, применявшейся в исследовании HIVNET 012, подобных случаев не наблюдалось. Риск токсидермий и поражения печени наиболее высок в первые 6—18 недель лечения. Однако по прошествии этого срока больных также необходимо часто обследовать, поскольку риск сохраняется.

Тяжелые токсидермии, обусловленные приемом невирапина, в 5,5—7,3 раза чаще встречаются у женщин; описаны они и у беременных [59-61]. По данным других исследований, у женщин в 3,2 раза чаще развивается поражение печени в сочетании с системными проявлениями (часто — с сыпью) [62]. Риск гепатотоксического действия невирапина зависит от количества лимфоцитов CD4. Анализ данных 17 клинических испытаний невирапина позволил прийти к заключению, что у женщин с количеством лимфоцитов CD4 более 250 мкл–1 риск клинически явного поражения печени, часто сочетающегося с сыпью, при приеме невирапина в 9,8 раза выше, чем у женщин с меньшим количеством лимфоцитов CD4 [62]. Кроме того, при большем количестве лимфоцитов CD4 у больных, принимающих невирапин, повышается риск тяжелой токсидермии [60]. В контролируемых клинических испытаниях клинически явное поражение печени развивалось у 2,5—11,0% (в среднем у 4,0%) больных, принимавших невирапин; риск печеночной недостаточности и смертельного поражения печени был ниже и колебался от 0,04 до 0,4% [62, 63]. Тяжелая токсидермия, угрожающая жизни, развивается примерно у 2% лиц, принимающих невирапин [63].

Поскольку беременность сама по себе может сопровождаться симптомами, напоминающими ранние признаки токсического поражения печени, при наблюдении за беременными, принимающими невирапин, следует помнить о гепатотоксическом действии препарата, внимательно следить за появлением симптомов и часто контролировать активность аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), особенно в первые 18 недель лечения. Некоторые специалисты рекомендуют определять активность аминотрансфераз до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца, затем ежемесячно в течение 4 месяцев, а по истечении этого срока — 1 раз в 1—3 месяца (см. «Рекомендации по антиретровирусной терапии у взрослых»). У больных с сопутствующими болезнями печени следует чаще определять активность ферментов в начале лечения, а потом делать это ежемесячно [67]. При появлении подозрительных симптомов в сочетании с повышением активности аминотрансфераз (АлАТ или АСАТ) либо при значительном бессимптомном повышении активности аминотрансфераз следует отменить невирапин и больше никогда не назначать его.Хотя у ВИЧ-инфицированных беременных, принимающих невирапин в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, описаны случаи смерти от печеночной недостаточности, неизвестно, повышает ли беременность риск гепатотоксического действия невирапина либо других антиретровирусных средств [64, 65].

Если вы нашли ошибку в тексте, выделите ее мышью и нажмите Ctrl+Enter