13 ноября, 2009 11:28

Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита C

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения 3 % населения земного шара - это 170 миллионов человек заражены вирусом гепатита С (HCV) [9]. Распространенность гепатита C изменяется в зависимости от континента. Самая высокая распространенность инфекции HCV в Египте. Это было связано с широко распространенной парентеральной антишистосомальной терапией, которая проводилась с 1961 г. по 1986 г. [6]. В России заболеваемость HCV в 1999 г. составляла 19,3 человека на 100000 населения [1].

Все рисунки и таблицы - в прилагаемом файле.

Сноска 1. Согласно ВОЗ 3 % населения земного шара заражены вирусом гепатита С.

Генотип 1 и 2 вирусного гепатита С встречается на всех континентах земного шара. Генотип 2 чаше встречается в Японии и Европе. Генотип 3 распространен в Юго-Восточной Азии. Генотип 4 чаще встречается на Среднем Востоке и в Северной и Центральной Африке. Генотипы 5 и 6 встречаются в Южной Африке и в Юго-Восточной Азии [13, 18].

В табл. 1 представлены известные способы передачи вируса гепатита С.

 

1.

Переливания крови до 1992 г.

2.

Гемофилия

3.

Внутривенные введения наркотиков

4.

Внутриносовое введение кокаина

5.

Пирсинг и татуировки на теле

6.

Повреждения инфицированной иглой

7.

Гемодиализ

8.

Передача от матери к младенцу

9.

Передача половым путем

10.

Во время трансплантации органов

11.

Использование нестерилизованных медицинских инструментов

Парентеральный способ передача гепатита C происходит в большинстве случаев. До 1992 г. HCV заражалось около 90 % пациентов, которым переливалась кровь от инфицированного гепатитом донора. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

Сноска 2. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

В 80 % случаев наркоманы инфицировались в течение первого года их привычки принимать наркотики. Татуировки, сделанные нестерилизованным инструментом, также могут привести к заражению гепатитом С. Примерно от 2 % до 10 % пациентов приобретают инфекцию при ранении инфицированным инструментом во время оказания медицинской помощи больным HCV. Передача вируса HCV половым путем происходит намного реже, чем вируса гепатита В (HBV) или ВИЧ. Перинатальный способ заражения вирусом HCV происходит приблизительно в 5 % случаев, что является более низким, по сравнению с HBV или ВИЧ инфекций. Инфицирование младенцев, рожденных от матерей с ВИЧ-коинфекцией, возможно в случаях большого количества вируса HCV в крови матери. Передача вируса при кормлении грудью не была зарегистрирована. Людям с факторами риска HCV инфекции необходимо предлагать исследования на инфекцию HCV, даже если уровни ферментов печени у них нормальные. Спорадическая инфекция, в которой пациенты имеют инфекцию HCV без опознаваемых факторов риска, происходит приблизительно в 10 % случаев [21, 23, 25].

Однако внутривенные инъекции лекарственных средств остаются главным риском заражения гепатитом С.

Рис. 1. Эволюция вируса гепатита С. Адаптировано из [25].

У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С (см. рис. 1). От 20% до 40% пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) страдают циррозом печени. У них возникает гепатоцеллюлярная карцинома в 1%- 4% случаев в год. У пациентов с циррозом печени также возникают осложнения портальной гипертензии, в виде асцита, гиперспленизма и внутреннего кровотечения [11, 14, 22, 25].

Сноска 3. У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С.

 

Вирус гепатита С

Вирус гепатита C - единственный вирус рода Hepadnovirus в семействе Flaviviridae, имеющий в своем составе цепочку рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он был выявлен в 1990 как возбудитель для посттрансфузионного не-А, не-В гепатита.

По внешним параметрам - это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. HCV имеет очень маленький геном, в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки.

Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая заключена в капсулу (капсид), а образующий ее белок - нуклеокапсидным белком. Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, а, главное, он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Капсид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из липидов (жироподобных веществ) и белков, которые образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным структурам гепатоцита и проникает в него. Жизнедеятельность гепатоцита нарушается, основные структуры клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные (раковые) клетки. Схематично жизненный цикл вируса гепатита С представлен на рис. 2.

Рис.2. Жизненный цикл вируса гепатита С.

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 104 в мл., что значительно меньше соответствующих показателей при гепатите В (107 -1010 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В (ВГВ). Идентифицировано 6 генотипов вируса. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a этого вируса.

Большое значение в снижении распространения инфекции за прошедшее десятилетие обусловлено повышением безопасности при гемотрансфузиях и уточнением потенциальных факторов риска, преобладающих в передаче HCV-инфекции. Отмечена тенденция к уменьшению количества посттрансфузионных гепатитов и увеличения количества случаев, связанных использованием инъекций лекарственных средств.

История

У большинства пациентов с хронической HCV инфекцией имеются биохимические и гистологические признаки хронического гепатита в дополнение к имеющейся циркуляции HCV -РНК. Среди 14 - 46 % пациентов, перенесших острый гепатит, у многих сохраняются антитела к HCV в течение еще нескольких лет, однако у части реконвалесцентов возможен вариант отсутствия серологических маркеров HCV инфекции при более длительном наблюдении. В меньшей группе (приблизительно у 27 %) вирусемия постоянна или возможно развитие персистирующей формы, при нормальных показателях уровня аминотрансфераз - аланиновой и аспарагиновой (АЛТ и АСТ). Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46 %. С персистенцией вируса связано и его состояние, и состояние организма.

Сноска 3. Частота спонтанной элиминации вируса при острых инфекциях составляет от 14 до 46 %.

В проспективных исследованиях было оценено течение хронической HCV инфекции, начинающейся с острой, возникающей после переливания крови, а так же наблюдение за пациентами с диагностированной хронической инфекцией HCV. После установления хронической HCV инфекции, риск цирроза крайне высок и составляет 20 %, также как и в первые 10 - 20 лет инфекции. Действительно, количество случаев гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), в Соединенных Штатах, увеличивается, а число смертельных случаев с развитием вторичного цирроза при хронической HCV инфекции составляет от 8 000 до 12 000 случаев в год и имеет устойчивую тенденцию к росту.

Сноска 4. При наличии хронической HCV инфекции, риск цирроза крайне высок и составляет 20 %.

Факторами риска, способствующими прогрессии из хронической вирусной инфекции в ГЦК, являются пожилой возраст инфицированных, мужской пол, употребление алкоголя. Дополнительные факторы составляет жировая инфильтрация печени, повышение содержание железа, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

По данным одного из проводимых исследований, цирроз возникал у 43 % пациентов в возрасте старше 50 лет, и у 6 % инфицированных молодого возраста, моложе 20 лет, что свидетельствует о меньшем проценте перехода ХГЦ в цирроз печени в молодом возрасте. Точно так же проспективное исследование, проводимое в Ирландии, показало, что трансформации в цирроз у молодых женщин в возрасте около 20 лет, инфицированных HCV во время гемотрансфузий, произошла в 1-2% случаев.

Клинические проявления

Важнейшее значение имеет длительность хронической инфекции HCV более 20 лет и увеличение количества подобных пациентов. Хроническая инфекция в настоящее время является ведущей причиной болезни печени, переходящей в терминальную стадию, и обуславливает повышение потребности к трансплантации печени.

Однако, в дополнение к прогрессирующей болезни печени, хроническая инфекция ГC связана приблизительно с 80 % случаев с формирования гепатоцеллюлярной карциномы в США и сопровождается гематологическими (криоглобулинемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, В-лимфоцитарная лимфома), почечными (гломерулонефрит, нефротический синдром), дерматологическими (порфирия, плоский лишай, кожный некротический васкулит), эндокринными (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит) проявлениями, а также поражением слюнных желез (сиаладенит), поражением глаз (увеит, язва роговицы).

Диагностика

Диагноз HCV инфекции можно заподозрить при повышенной активности печеночных ферментов в сочетании с факторами риска. При подозрении на острую инфекции, имеющей скрытую форму течения, рекомендуется применять второе или третье поколение ферментного иммуносорбента (ELISA). Выявление РНК HCV подтверждает наличие инфекции у пациентов, которые не имеют сероконверсии к антителам HCV. Однако, у некоторые пациентов, не имеющих острый HCV возможны отрицательные результаты серологических исследований и исследований, проводимых для выявления РНК, именно поэтому им должно проводиться повторное исследование в течение, по крайней мере, 6 месяцев.

Алгоритм лабораторного обследования пациентов на наличие ВГС представлен на рис. 3.

При превышении 2-х норм показателей биохимического спектра сыворотки крови: АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина проводится иммунно-ферментный анализ (ИФА) на анти-HCV. Наличие нормальных показателей биохимического спектра предполагает наблюдение пациентов лечащим врачом в соответствии с медицинскими стандартами. В случае положительного результата при проведении ИФА, а также для выявления РНК ВГС и определения генотипа и уровня виремии используется полимеразно-цепная реакция (ПЦР) с целью подбора противовирусной терапии.

Рис.3. Алгоритм обследования пациентов для выявления гепатита С.

В случае превышения нормы показателей печеночных проб и отрицательного результата ИФА, а также при превышении нормы в показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и отрицательного результата ПЦР проводится динамическое наблюдение один раз в три месяца. При повышенных показателях печеночных проб, положительного результата ИФА и положительного результата ПЦР проводится клиническая диагностика, подбор противовирусной терапии и контроль за эффективностью лечения вирусного гепатита С.

Точный характер поражения печени, а именно, степень некрозо-воспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени. Наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:

  • хронический гепатит с минимальными клинико-лабораторными проявлениями (см. ниже);
  • лимфоидные фолликулы;
  • лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца;
  • HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение);
  • HCV РНК (ПЦР).

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени по Ishak на основании балльной системе (табл. 2). Данные биопсии дают полезную прогностическую информацию, которая может влиять на тактику ведения и медикаментозного лечения. Определение стадийности процесса является прогностической информацией и может влиять на подбор терапии.

Окончательный диагноз ХГС, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием ХГС, а определяет только фазу процесса (активный, неактивный).

Таблица 2. Дифференциальные диагностические критерии морфологических проявлений фиброза печени и шкала повреждения печени

Клиническая диагностика гепатитов С

Три обстоятельства определяют течение HCV-инфекции.

  • Бессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих.
  • Прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС.
  • Риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени протекает часто бессимптомно, проявляясь клинически только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.

Факторы риска хронизации HCV-инфекции

  • Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев).
  • Парентеральное заражение.
  • Массивные гемотрансфузии.
  • Тяжелое течение острой инфекции.
  • Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции.
  • Значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции.
  • Выявление anti-HCV.

Инкубационный период при НCV-инфекции длится в среднем около 2-х недель, но может достигать и 26 недель.Острая HCV- инфекция сопровождается желтухой (30% случаев), при этом преджелтушный период у многих больных отсутствует. Характерно изменение уровня печеночных ферментов (АЛТ), которое в целом менее выражено, чем при гепатите В. РНК вируса обнаруживается в сыворотке крови и печеночной ткани очень рано, а продукция антител к неструктурным антигенам HCV является довольно поздней.

Вирусный гепатит С подразделяется на острый и хронический.

Острый гепатит С (ОГС) - инфекция, вызваннаяHCV. В клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита.

Хронический гепатит С - это диффузное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, причиной которого так же является HCV.

Диагноз ОГС основывается на комплексе клинических (увеличение печени и селезенки), биохимических (повышение уровня активности аминотрансфераз-АСТ, АЛТ), вирусологических (наличие в крови РНК ВГС и/или анти-ВГС) данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1-4 месяца до его развития: переливанием крови, хирургическими операциями, первой инъекцией наркотических средств и т.п. Антитела к белкам, кодируемым зоной РНК ВГС NS3 и NS5, не являются абсолютными маркерами как острого, так и хронического гепатита С.

У большинства пациентов отсутствуют признаки острого гепатита. Обнаружение РНК HCV на фоне анти- HCV не позволяет отличить острый гепатит С от обострения ХГС. Диагностика острого гепатита С в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1-4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита С - анти-ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена.

 

Лечение

 

С целью оптимального подбора медикаментозной терапии хронического ГC необходим индивидуальный подход, который основанной на ясном понимании:

- анамнеза заболевания и течения хронического ГC;

- факторов, влияющих и прогрессирование болезни;

- результатов постоянного контроля проводимой терапии, развития толерантности, и наличие ответа на нее;

- контроль за побочными эффектами и отрицательными результатами.

Первичная цель лечения состоит в том, чтобы обеспечить безопасную и эффективную терапию для ликвидации инфекции HCV. Кроме того, есть несколько вторичных целей лечения, включающих замедление прогрессирования болезни, улучшения результатов гистологии, уменьшения риска возникновения ГЦК, улучшения связанного со здоровьем качества жизни.

После проведения 57 конференции Американского общества по изучению заболеваний печени было постановлено, что лечение хронического HCV не должно быть ограничено только для пациентов, которые входят в группы исследований, а должно проводиться всем больным для профилактики возникновения цирроза или его осложнений.

Интерфероны были одними из первых средств лечения вирусного гепатита в середине 1980 г. В основе действия интерферонов лежит множество факторов. Для улучшения эффективности ИФН в течение последних лет применяется процесс пегилирования. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. В результате образуется пегилированный интерферон (Рeg-интерферон), который имеет в сравнении с обычным интерфероном целый ряд преимуществ.

Рeg-интерферон-a2а имеет сниженную скорость системного клиренса и приблизительно 10-кратное увеличение периода полураспада в сравнении с обычным ИФН-a. В результате пегилирования молекула ИФН более устойчива к действию разрушающих ее ферментов, имеет повышенную биологическую активность и обладает меньшей иммуногенностью. Эти свойства дают возможность вводить препарат только один раз в неделю, что положительно влияет на психологический настрой пациентов перед началом и во время лечения. В настоящее время существует два пегинтерферона:

Пегинтерферон a-2b - 12 kDa пегилированный белок с периодом полураспада от 22 до 60 часов и активностью приблизительно 28 % от интерферона a-2b;

Пегитерферон a-2a - 40 kDa пегилированный белок с периодом полураспада 60 - 80 часов и активностью приблизительно 7 % от интерферона a-2a.

В 2006 FDA заключил, что комбинация пегинтерферона и рибавирина наиболее эффективна для лечения ХГC с активным вирусным процессом у более чем 50 % у лечивших пациентов.

В настоящее время FDA одобрило следующие режимы и дозировки пегинтерферона и рибавирина:

1. Пегинтерферон a-2a (пегасис) (монотерапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно один раз в неделю

2. Пегинтерферон a-2a (комбинированная терапия): 180 мкг (фиксированная доза) подкожно один раз в неделю в сочетании с

  • Рибавирином (Вес <75 кг): 1000 мг/д перорально в 2 дозы
  • Рибавирином (Вес> 75 кг): 1200 мг/д перорально в 2 дозы

3. Пегинтерферон a-2b пегинтрон (монотерапия): 1.0 мкг/кг подкожно один раз в неделю

4. Пегинтерферон a-2 b (комбинированная терапия): 1.5 мкг/кг подкожно один раз в неделю в сочетании с

  • Рибавирином 800 мг/д перорально в 2 дозы
  • Рибавирином в более высоких дозировках (10.6 мг/кг) в настоящее время эффективность и безопасность оценивается в проспективных испытаниях.

Рекомендованная продолжительность лечения у пациентов с генотипом 1 - 48 недель; с генотипом 2 или 3 - 24 недели. В настоящее время весьма перспективным для лечения гепатита С является препарат пегинтерферон (пегасис), представляющий собой комплекс рекомбинантного альфа-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгликолем, что делает препарат более устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует его эффект.

Лечение пегинтерфероном в дозе 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у больных с HCV. Исследование эффективности препарата на больных с циррозом печени вирусной этиологии показало, что его эффективность превышает эффективность роферона А. Через 6 мес после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшимпегасис, наблюдался устойчивый ответ.

Пегасис представляет препараты нового поколения, полученные методом пэгилирования, и не является пролекарством.

Положительные качества:

  • Увеличение времени полужизни, благодаря снижению почечного и печеночного клиренса.
  • Снижение антигенной и иммуногенной активности.
  • Повышение устойчивости.
  • Устойчивость к протеолизу.
  • Повышение биодоступности, благодаря снижению потерь при подкожном инъекционном введении.
  • Снижение токсичности.

На сегодняшний день предпочтение отдается комбинированной терапии. Оптимальным представляется сочетание пегасиса с рибавирином.

Рибавирин - аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Препарат эффективен против HCV в комбинации с ИФН-a, его собственный механизм действия пока не ясен. Предполагается, что он способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов. Рибавиринтак жеуменьшает внутриклеточный пул гуанозина трифосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. По рекомендации согласительной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФН-a с рибавирином на следующие сроки: 6 месяцев при генотипах 2 и 3; 6 месяцев при генотипе 1 и низком уровне виремии; 12 месяцев при генотипе 1 и высоком уровне виремии (см. рис. 4-) .

Рис. 4. Алгоритм молекулярных методов диагностики ХГС (генотип 1 -начало). Адаптировано из [3].

Важное дополнение к существующим рекомендациям, касающееся сокращения сроков лечения у пациентов с генотипом 1 ВГС, было сделано на основе исследований [27, 28]. Согласно результатам, полученным авторами, у пациентов с генотипом 1 и вирусной низкой нагрузкой до лечения (<600000 МЕ/мл) длительность комбинированного лечения ПЭГ ИФН-a - 2 b рибавирином может быть сокращена до 24 недель, при условии отрицательного результата на РНК ВГС на 4 неделе лечения (см. рис.10). Европейское агентство по оценке изделий медицинского назначения (EMEA) одобрило использование данной схемы лечения.

Результаты исследований, касающиеся более длительных курсов лечения у пациентов с генотипом 1 и медленным вирусологическим ответом, а так же у пациентов с генотипом 3 и высокой вирусной нагрузкой не вошли в опубликованные рекомендации. Современные алгоритмы использования молекулярных методов диагностики для оптимизации схем лечения ХГС представлены на рис. 8 - рис. 12.

Перспективы комбинированной терапии

Комбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечение HCV-инфекции. Важно отметить, что свой противовирусный эффект при HCV рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия препаратом не эффективна) и препятствует формированию резистентности HCV к терапии. Хотя у больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей АЛТ и АСТ. Препарат способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепеченочные очаги HCV-инфекции. КТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV показала увеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репликативной активностью - более 3 млн gE/мл - выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапией ИФН .

Начальная оценка

При монотерапии интерфероном и комбинированной терапии с рибавирином возникают побочные эффекты, которые могут служить противопоказанием или должны учитываться у больных с определенными предрасполагающими факторами. Которые включают значительную цитопению, беременность, тяжелую депрессию, психиатрические состояния, кардиальные болезни, диабет. Перед лечением, важно иметь контрольные исследование функции печени, по данным лабораторно-инструментальных исследований крови, маркеры HCV, уровни РНК и генотип вируса. Для пациентов кардиологической и офтальмологической патологией необходимо провести дополнительные исследования с целью исключения ретинопатии, особенно у больных с диабетом или артериальной гипертензией в анамнезе.

Вирусологическое исследование

Рекомендуется использовать следующие ключевые тесты:

1. Первичная диагностика РНК HCV (вирусного титра и генотипа), лучше всего провести до начала терапии. Эти данные помогают в определении оптимальной продолжительности и режима лечения, а также необходимы для контроля результатов.

2. Вирусологическая реакция - может быть оценена после 4 и 12 недель терапии. Плохой ответ на терапию представляет собой снижение уровня РНК HCV по крайней мере на 2 log к 12 неделе, что предсказывает чрезвычайно низкую эффективность дальнейшего лечения (отрицательный прогноз = 98 %).

3. Окончательный - в конце рекомендованного курса, чтобы определить ответ вируса на лечение.

4. Устойчивый вирусологический ответ, который необходимо выполнить после 6 месяцев от окончания лечения, и является золотым стандартом для определения потери РНК HCV.

Предикторы ответа

Факторы, прогнозирующие положительный ответ вируса на лечение включают генотип (не 1), низкие уровни РНК HCV, отсутствие преждевременного развития цирроза или фиброза, раннее исчезновение РНК HCV (в течение 12 - 24 недели), короткая длительность болезни (<5 лет), возраст (<45 лет), отсутствие накопления железа в печени. Также важными целями терапии являются минимизация побочных эффектов с попыткой избежать прекращения или сокращения проводимой терапии.

 

Возможные трудности

Данные большинства рандомизированных управляемых исследований свидетельствуют, что при проведении терапии пегинтерфероном и рибавирином часто наблюдаются гематологические расстройства, проявления которых зависят от дозы препарата. Внесосудистая гемолитическая анемия дозозависимо связана с рибавирином более чем у 90 % пациентов. Симптомы анемии усталость, уменьшение толерантности к физической нагрузке и депрессией. В ходе некоторых исследований оценивались и рассматривались симптомы, возникающие при модификации доз рибавирина и/или сочетание его с рекомбинантным человеческим эритропоэтином (40 000 подкожно еженедельно). С другой стороны, интерфероны, особенно пегилированные, вызывают значительное уменьшение белых клеток и тромбоцитов из-за супрессии клеток костного мозга. Вследствие этого необходимо рассматривать сокращение дозы интерферона и/или инициирование его флюграстимом (300 мкг подкожно несколько раз в течение дня). Наконец, рольопрелвекина (IL-11) в развитии тромбоцитопении полностью не определена и в настоящее время не входит в стандарты лечения, вследствие его побочных эффектов (отек диска зрительного нерва (2 %) сердечно-сосудистые заболевания, включая аритмии-15%, отек легких, анасарка).

Ко-инфекция HCV и ВИЧ

Необходимо особо отметить ко-инфекцию HCV и ВИЧ, так как до 30 % ВИЧ инфицированных людей инфицированы HCV, и почти все исследования указывают на то, что ВИЧ ускоряет прогрессию HCV, приводящую к циррозу печени и плохому ответу на лечение. Предварительные исследования указывают на безопасность применения пегинтерферона и рибавирина у пациента с HCV и ВИЧ, несмотря на некоторые ранее возникавшие предположения о возникновении усталости, анемии и депрессии. Применение рибавирина в сочетании с диданозином неприемлемо из-за увеличения токсичности. Часто, при назначении активной противовирусной терапии, у пациентов, инфицированных HCV в сочетании с ВИЧ, отмечается усиление повреждения иммунной системы и проявлений побочных действий препаратов.

Заболевание печени

У пациентов, с постоянным повышением АЛТ, но минимальными воспалительно-некротическими поражениями печени и с отсутствием фиброза, вероятно, болезнь будет развиваться медленно. Такие пациенты должны периодически проходить обследования. Однако, вопрос о проведении курса терапии должен решаться индивидуально в каждом случае.

 

Цирроз

Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени до сих пор остается сложной задачей, так как высок риск возникновение осложнений (например, тяжелой тромбоцитопении, кровотечения из варикозно-расширенных вен, и т.п.) и дальнейшей декомпенсации (например, усиливающейся печеночной энцефалопатией). Однако, пациенты с преждевременным фиброзом или рано возникшим циррозом могут проходить стандартный курс терапии без возникновения осложнений. Результаты эффективность лечения у больных с преждевременным фиброзом или компенсированным циррозом были получены, главным образом, из анализа данных больших клинических испытаний, которые свидетельствуют о том, что реакция на лечение у них хуже, чем у больных без цирроза. Основным выбором таких пациентов является трансплантация печени.

Ретинопатии, вызванные лечением HCVинфекции

Терапия ИФН α связана с наличием системных побочных эффектов на органы зрения, такие как изменения сосудов сетчатки, ватообразные очаги, кровоизлияния в сетчатку, отслойка сетчатки [15].

В основном изменения на глазном дне протекают бессимптомно и бесследно [15]. Однако, в некоторых случаях возникает необходимость проведения специфической терапии, вплоть до лазеркоагуляции сетчатки или оперативного лечения [15].

По данным исследований случаи возникновения ретинопатии, ассоциированной интерферонотерапией при гепатите С, колеблются в диапазоне от 18 до 86 % [15]. Такой разброс показателей может быть объяснен количеством пациентов, участвовавших в исследовании, наличием факторов риска и корректности дозировки ИФН. Некоторые исследователи сообщают об исчезновении ретинопатии при проведении терапии, в то время как другие описывают ее персистирование [15].

В настоящее время патогенез ретинопатии ассоциированной с интерферонотерапией при гепатите С не полностью ясен. Однако, существует несколько теорий, которые объясняют механизмы возникающих поражений [15]:

1. Обструкция аксоплазматических потоков, возникающая вследствие ишемии сетчатки, приводит к образованию ватообразных очагов.

2. Наличие ватообразных очагов и кровоизлияний в сетчатку указывает на вероятное ухудшение кровообращения в сосудах сетчатки, что так или иначе может привести к ее ишемии. Подобный механизм повреждения характерен и для сахарного диабета.

3. Возникает тромбоцитопения, увеличение триглицеридов и сахарный диабет. При этом гипоальбуминемия снижает онкотическое давление плазмы.

4. Эмболия сосудов сетчатки конгломератами из лейкоцитов возникает как следствие активации комплемента, с последующим увеличением концентрации C5a - компонента, ответственного за агрегацию и альтерацию гранулоцитов. Согласно исследованиям, у больных с поражениями сетчатки при интерферонотерапии уровни C5a увеличиваются в 5 - 10 раз по сравнению с пациентами без поражений.

У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом ретинопатия возникает чаще. Поскольку обычно она протекает бессимптомно, у большинства пациентов возможно продолжение начатого курса терапии гепатита С. Однако, тяжелое повреждение сетчатки несет в себе риск полной потери зрения. Таким образом, больным, которым проводится интерферонотерапия, необходимо проведение тщательного и регулярного офтальмологического контроля, особенно при наличии у них сопутствующих сахарного диабета или артериальной гипертензии.

Сноска 5. Больным, которым проводится интерферонотерапия, необходимо проведение тщательного и регулярного офтальмологического контроля.

До настоящего времени нет классификации для ИФН-ассоциированной ретинопатии, в отличие от диабетической ретинопатии. Поэтому нет никаких причин для того, чтобы приостанавливать использование интерферона при терапии гепатита С. Основным правилом для врачей, проводящих интерферонотерапию больным с гепатитом С, должен быть тщательный контроль за состоянием глазного дна, даже при отсутствие явных клинических симптомов [15]. Офтальмологическое вмешательство, такое как лазеркоагуляция сетчатки или другая хирургическая манипуляция, имеет смысл только в случае необходимости сохранения зрения [15].

Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-терапии при ХГС

Включает в себя следующие показатели: уровень АСТ или АЛТ, наличие или отсутствие РНК ВГС, временной фактор.

Биохимическая ремиссия в конце лечения - нормализация уровней АСТ и АЛТ сразу после окончания терапии.

Полная ремиссия в конце лечения - нормализация уровней АСТ и АЛТ и исчезновение РНК ВГС из крови сразу после окончания терапии.

Стабильная биохимическая ремиссия - сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ через 6 мес. и более после прекращения терапии.

Стабильная полная ремиссия - сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ, а также отсутствие РНК ВГС через 6 мес. и более после прекращения терапии.

В случаях достижения стабильной полной ремиссии через 6 мес. после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным не менее 2-х лет с периодичностью 1 раз в полгода и последующей биопсией печени.

Рецидив болезни - повышение уровня АСТ и АЛТ и / или появление РНК ВГС в крови после прекращения лечения.

Отсутствие лечебного эффекта - отсутствие нормализации уровня АСТ или АЛТ и/или сохранение РНК ВГС в крови в течение 3 мес. после начала лечения и/или в конце лечения. Любой достигнутый эффект на монотерапию ИФН должен быть учтен клиницистом, т.к. имеет значение для дальнейшей тактики лечения. Мониторинг безопасности терапии при ХГС проводится аналогично острому ГС.

Рекомендации по применению препаратов урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) у пациентов, не ответивших на противовирусную терапию

Препарат урсодеоксихолевой кислоты УДХК (урсосан) - важный и необходимый препарат для лечения вирусных гепатитов в случаях в терапевтических дозах 1-15мг/кг /сутки:

- нереплткативной фазы - курсами до 3 месяцев (весна -осень, на фоне интрекуррентных болезней и их лечения);

- в реплиативной фазе - в качестве препарата, при отсутствии возможности проводить противовирусное лечение 6-12 мес.)

Критериями эффективности терапии являются клинико-лабораторные показатели, характерезующие клинические течение вирусных гепатитов.

Широкий спектр применения УДХК основан на механизмах, обуславливающих разносторонность ее действия:

- гепатотоксический;

- литолитический;

- антиоксидантный;

- антифибротическмй;

- иммуномодулирующий.

Рецидив после трансплантации

По сравнению с пациентами, инфицированными HCV, прогрессия заболевания, возникающая после трансплантации, ускоряется. Кроме того, у пациентов с ГС после пересадки печени повышается риск осложнений, чем у иммунокомпетентных пациентов с циррозом. Рецидив коррелирует с уровнями РНК HCV во время трансплантации, возрастом донорского органа и степенью иммуносупрессии в послеоперационный период.

Острая инфекция

Было признано, что исследования по применению интерферона у пациентов с острым HCV были неполноценными. Вследствие этого существуют рекомендации по лечению пациентов с острым ГC, но выбор оптимальной длительности терапии и режима зависит от будущих испытаний.

Заключение

Положительная реакция на терапию заключается в уменьшении воспаления печени и, в большинстве случаев, печеночного фиброза с регрессом септальных процессов. Будущие открытия в вирусологии внесут, вероятно, внесут некоторые изменения в терапии ГС и приведут к открытию новых анти-HCV препаратов. Второе поколение рекомбинантных интерферонов и связанный с альбумином интерферон-a проходят оценку наряду с новыми препаратами, производными рибавирина (леворин, L-изомер рибавирина, и вирамидин, предшественник рибавирина). Кроме того, для усиления терапии ГС применяют последние иммуномодуляторы (тимозин a-1), препараты неспецифической иммунотерапии (HCV иммуноглобулин G), терапевтические вакцины HCV (гликопротеид HCV вариант E1) и ингибиторы HCV, в качестве которых используются (NS3 ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы).

Если вы нашли ошибку в тексте, выделите ее мышью и нажмите Ctrl+Enter