1 февраля, 2016 11:17

Непрерывная репликация ВИЧ в резервуарах лимфатических узлов: новые открытия для полного излечения

«Несмотря на воздействие антиретровирусной терапии, ВИЧ может продолжать размножаться в укромных местах в лимфоидной ткани, при этом не обязательно формирует лекарственно-устойчивые мутации»,– сообщают исследователи в он-лайн версии журнала Nature от 27 января 2016 г.

Несмотря на то, что существование резервуаров, в которых размножается ВИЧ, хорошо известно, дальнейшее изучение поведения вируса в этих местах может предложить новые подходы к полному излечению ВИЧ-инфекции.

Эффективная антиретровирусная терапия (АРТ), как правило, подавляет ВИЧ до неопределяемого уровня в крови, но не уничтожает вирус – он остается в организме и может с новой силой начать воздействовать на него, если терапия перестает действовать или не принимается. Известно, что ВИЧ «скрывается» в Т-лимфоцитах, находящихся в состоянии длительного покоя. Однако ученые все еще обсуждают, сохраняются ли эти латентно-инфицированные клетки, продуцирующие новые копии вируса, в устойчивых вирусных резервуарах в лимфоидной ткани, продолжается ли, несмотря на АРВ-терапию, непрерывная низкоуровневая репликация в резервуарах, или одновременно происходят два этих процесса.

ВИЧ продолжает размножаться, даже если вирус в крови находится на неопределяемом уровне

Международная команда ученых, под руководством Рамона Лоренцо-Редондо (Ramon Lorenzo-Redondo) и Стивена Волынски (Steven Wolinsky) из Северо-Восточного Университета в Бостоне, США, открыла, что ВИЧ продолжает размножается в лимфоидной ткани, даже тогда, когда его уровень не определяется в крови пациентов, принимающих антиретровирусные препараты.

Данное открытие предоставляет новую важную точку зрения на то, как ВИЧ продолжает существовать в организме, несмотря на антиретровирусную терапию.

«Теперь у нас есть путь к излечению. Единственной проблемой является «доставка» препаратов в клинически эффективных концентрациях туда, где вирус продолжает размножаться в теле пациента», – сказал автор исследования Д-р Стивен Волынски, руководитель Отделения инфекционных заболеваний Фейнберской школы медицины, врач Северо-Восточного Университета.

Эффективные комбинации антиретровирусных препаратов подавляют ВИЧ до неопределяемого уровня в крови пациентов, однако ВИЧ продолжает существовать в вирусных резервуарах лимфоидной ткани. Вирус быстро восстанавливается в крови, если пациенты перестают принимать препараты. Это указывает на то, что в этих резервуарах латентно-инфицированные клетки продолжают жить длительное время и/или в них происходит постоянная низкоуровневая репликации ВИЧ.

До сегодняшнего дня по многим причинам большинство ученых считали, что резервуар содержит лишь длительно живущие инфицированные клетки, находящиеся в состоянии покоя, а не новые инфицированные клетки. Во-первых, никто не наблюдал вирусы с новыми генетическими мутациями, которые неизбежно появляются, когда ВИЧ завершает свои циклы формирования. Во-вторых, у большинства пациентов не развиваются лекарственно-устойчивые мутации, которые были бы вероятны, если бы ВИЧ формировался в период применения терапии.

Команда исследователей изучила последовательность генома вируса в серии образцов клеток из лимфатических узлов и крови, взятых у трех ВИЧ-инфицированных пациентов, до начала приема АРВ-терапии и в течение первых 6 месяцев приема АРТ, у которых был неопределяемый уровень ВИЧ в крови. Ученые обнаружили, что вирусный резервуар, фактически, постоянно пополнялся инфицированными клетками благодаря низкоуровневой репликации вируса в лимфоидной ткани, а затем они перемещались из этих «защищенных мест» в кровь.

Поскольку инфицированные клетки в «потайных местах» лимфоидной ткани все-еще могут продуцировать новые копии вируса, а также инфицировать клетки-мишени и пополнять вирусный резервуар – невозможно очистить организм от латентно-инфицированных клеток и полностью уничтожить вирус.

Математическая модель отследила количество копий вируса и количество инфицированных клеток по мере того, как они формировались и эволюционировали в этих «лекарственных убежищах» лимфоидной ткани, а затем перемещались по телу. Модель объясняет, как ВИЧ может формироваться в лекарственных убежищах лимфоидной ткани, где концентрации антиретровирусных препаратов ниже, чем в крови, и почему мутации вируса с высокой лекарственной устойчивостью не всегда возникают. Подсчеты ученых показали, что «чувствительные к препаратам штаммы ВИЧ склонны доминировать над лекарственно-устойчивыми штаммами в условиях низкой эффективной концентрации препаратов».

Самое главное, что это новое понимание подчеркивает важность «доставки» высоких концентраций антиретровирусных препаратов во все места в организме, где ВИЧ может развиваться. Препараты, которые проникают в недавно открытые убежища, станут необходимым условием для элиминации вирусного резервуара и, в конце концов, шагом к излечению.

«Это исследование вдохновляет, поскольку оно реально меняет наше представление о том, что происходит у пациентов, принимающих лечение», – отметила соавтор исследования Ангела МакЛин (Angela McLean), профессор математической биологии из Оксфордского Университета, которая супервизировала математическое моделирование.  – «Оно помогает объяснить, почему некоторые стратегии, которые пытались очистить резервуар, провалились».

Источник: R Lorenzo-Redondo, HR Fryer, T Bedford, et al. Persistent HIV-1 replication maintains the tissue reservoir during therapy. Nature. January 27, 2016 (online ahead of print).

Перевод: Фонд menZDRAV

HIVmedinfo.org

Несмотря на то, что существование резервуаров, в которых размножается ВИЧ, хорошо известно, дальнейшее изучение поведения вируса в этих местах может предложить новые подходы к полному излечению ВИЧ-инфекции.   

Эффективная антиретровирусная терапия (АРТ), как правило, подавляет ВИЧ до неопределяемого уровня в крови, но не уничтожает вирус – он остается в организме и может с новой силой начать воздействовать на него, если терапия перестает действовать или не принимается. Известно, что ВИЧ «скрывается» в Т-лимфоцитах, находящихся в состоянии длительного покоя. Однако ученые все еще обсуждают, сохраняются ли эти латентно-инфицированные клетки, продуцирующие новые копии вируса, в устойчивых вирусных резервуарах в лимфоидной ткани, продолжается ли, несмотря на АРВ-терапию, непрерывная низкоуровневая репликация в резервуарах, или одновременно происходят два этих процесса.

ВИЧ продолжает размножаться, даже если вирус в крови находится на неопределяемом уровне

Международная команда ученых, под руководством Рамона Лоренцо-Редондо (Ramon Lorenzo-Redondo) и Стивена Волынски (Steven Wolinsky) из Северо-Восточного Университета в Бостоне, США, открыла, что ВИЧ продолжает размножается в лимфоидной ткани, даже тогда, когда его уровень не определяется в крови пациентов, принимающих антиретровирусные препараты. 

Данное открытие предоставляет новую важную точку зрения на то, как ВИЧ продолжает существовать в организме, несмотря на антиретровирусную терапию.                 

«Теперь у нас есть путь к излечению. Единственной проблемой является «доставка» препаратов в клинически эффективных концентрациях туда, где вирус продолжает размножаться в теле пациента»,– сказал автор исследования Д-р Стивен Волынски, руководитель Отделения инфекционных заболеваний Фейнберской школы медицины, врач Северо-Восточного Университета.

Эффективные комбинации антиретровирусных препаратов подавляют ВИЧ до неопределяемого уровня в крови пациентов, однако ВИЧ продолжает существовать в вирусных резервуарах лимфоидной ткани. Вирус быстро восстанавливается в крови, если пациенты перестают принимать препараты. Это указывает на то, что в этих резервуарах латентно-инфицированные клетки продолжают жить длительное время и/или в них происходит постоянная низкоуровневая репликации ВИЧ.

До сегодняшнего дня по многим причинам большинство ученых считали, что резервуар содержит лишь длительно живущие инфицированные клетки, находящиеся в состоянии покоя, а не новые инфицированные клетки. Во-первых, никто не наблюдал вирусы с новыми генетическими мутациями, которые неизбежно появляются, когда ВИЧ завершает свои циклы формирования. Во-вторых, у большинства пациентов не развиваются лекарственно-устойчивые мутации, которые были бы вероятны, если бы ВИЧ формировался в период применения терапии.

Команда исследователей изучила последовательность генома вируса в серии образцов клеток из лимфатических узлов и крови, взятых у трех ВИЧ-инфицированных пациентов, до начала приема АРВ-терапии и в течение первых 6 месяцев приема АРТ, у которых был неопределяемый уровень ВИЧ в крови. Ученые обнаружили, что вирусный резервуар, фактически, постоянно пополнялся инфицированными клетками благодаря низкоуровневой репликации вируса в лимфоидной ткани, а затем они перемещались из этих «защищенных мест» в кровь.    

Поскольку инфицированные клетки в «потайных местах» лимфоидной ткани все-еще могут продуцировать новые копии вируса, а также инфицировать клетки-мишени и пополнять вирусный резервуар – невозможно очистить организм от латентно-инфицированных клеток и полностью уничтожить вирус.

Математическая модель отследила количество копий вируса и количество инфицированных клеток по мере того, как они формировались и эволюционировали в этих «лекарственных убежищах» лимфоидной ткани, а затем перемещались по телу. Модель объясняет, как ВИЧ может формироваться в лекарственных убежищах лимфоидной ткани, где концентрации антиретровирусных препаратов ниже, чем в крови, и почему мутации вируса с высокой лекарственной устойчивостью не всегда возникают. Подсчеты ученых показали, что «чувствительные к препаратам штаммы ВИЧ склонны доминировать над лекарственно-устойчивыми штаммами в условиях низкой эффективной концентрации препаратов».  

Самое главное, что это новое понимание подчеркивает важность «доставки» высоких концентраций антиретровирусных препаратов во все места в организме, где ВИЧ может развиваться. Препараты, которые проникают в недавно открытые убежища, станут необходимым условием для элиминации вирусного резервуара и, в конце концов, шагом к излечению. 

«Это исследование вдохновляет, поскольку оно реально меняет наше представление о том, что происходит у пациентов, принимающих лечение», – отметила соавтор исследования Ангела МакЛин (Angela McLean), профессор математической биологии из Оксфордского Университета, которая супервизировала математическое моделирование.  – «Оно помогает объяснить, почему некоторые стратегии, которые пытались очистить резервуар, провалились».

 

Источник: R Lorenzo-Redondo, HR Fryer, T Bedford, et al. Persistent HIV-1 replication maintains the tissue reservoir during therapy. Nature. January 27, 2016 (online ahead of print).

Перевод: Фонд menZDRAV

Если вы нашли ошибку в тексте, выделите ее мышью и нажмите Ctrl+Enter

Материалы по теме